Mar 10

药物的故事——来源和本质

有一天,我和一个朋友在谈论制造药物和中药差别的时候,他问了我一个问题:“如果有一种物质可以用来治疗疾病,但是这种物质只存在于某种植物中,现在人类还没有办法对这种化合物进行人工合成,那你说怎么办?”
“哦,这个跟中药是不一样的。……”
“喔,是吗?”
“嗯,是的。你想想,是这样的。”
……

现在世界上用来治病的药物,大约有一半是人工合成的,一半是从动植物体中获得的。这些用来治病的药物,有的只能由人工合成,并不存在于自然界;有的即能从自然界获得,还能由人工合成;有的目前只能从自然界获取,还没有办法人工合成。不管这些被人类用来治疗疾病的物质是人工制造的还是从自然界直接获取的,它们能发挥人们期望的作用跟它们是怎么得到的没有因果关系。同一种药物,无论是人工合成的还是从自然界直接获得的,在其被用来治病的时候发挥的作用是完全相同的,不存在任何差别。每一种物质都有其独特的分子结构,这也是这种物质和其他物质存在区别的根本原因,人们也是根据结构上的这种差异来区分不同物质的。既然是同一种物质,那么不管是人工合成的还是从自然界直接获得的,它都具有相同的分子结构,因此当这种物质被送进人的体内,参与人体内的各种生化反应的时候,所起的作用是完全一样的。

理论上讲,某种药物无论是人工合成的还是从自然界直接获取的,在治病时发挥的作用是完全一样的。事实上,就目前人类的技术条件来讲,有些药物的来源还是会影响到它们的实际效用的,有些药物因来源不同导致的效用上的差异可以从用药剂量上来弥补有些则不可以。这种情况发生的根本原因还得归咎到药物的分子结构。

物质分子结构出现区别有着各种各样的原因。组成物质分子的元素不同,物质的分子及其结构肯定是不一样的;组成物质分子的元素完全相同,但是由于分子中各元素数量不一样,物质分子结构也是不一样的;组成物质分子的元素及其数量完全相同,但是各元素连接顺序不一样,物质分子结构依然是不一样的;组成物质分子的元素相同,而且在数量上和连接顺序上都一样,但是空间排列顺序不一样,物质分子的结构还是不一样的;……。组成世界上不同物质的基本元素在数量上是很有限的,但是我们这个世界上存在的物质种类看上去却几乎是无限的,根本原因就在于物质分子结构上的差异。由来源不同导致的药物效用的差异,归根结底是由于药物分子在空间排列顺序上的不同导致的。

一般来讲,结构决定性质,两种物质的分子结构不同,那么这两种物质的物理性质(如熔点、沸点等)和化学性质(跟其他物质反应的特性以及变成其他物质的特性等)上的差别足以使科学家把他们分离开来,得到纯粹的单种物质,而不是两种不同物质的混合物。不过有些物质分子在结构上虽然有差异,但是他们在物理性质和化学性质上却几乎没有差别,要得到纯粹的某种物质存在很大的困难,至少在目前的技术条件下对某些存在这种分子结构差异的物质是这样的。

物质分子在结构上的这种导致分离他们非常困难的差别就好像是左手和右手的差别,因此有时候人们也把分子的这种特性叫做分子手性。如果某物质分子具有手性,那么必然存在一个仿佛是它镜像的分子,即这两种分子就好像一个是实物,另一个是这个实物在镜子中的影像,科学家把这样的两种物质叫做光学对映体。这两种物质分子在物理性质上的唯一差别是,能使平面偏振光发生不同的偏转。在仪器上表现出来的可以被观测到的现象就是,一种物质能使平面偏振光往右偏转(在命名的时候,用“+”表示),称作右旋体,另一种物质使平面偏振光往左偏转(在命名的时候用“-”表示),称作左旋体。它们在化学性质上的差异只有在跟也具有手性的物质分子发生反应的时候才能表现出来。

药物的两种光学对映体在人体内发挥的作用是不同的。有些药物的左旋体能治病,右旋体不起作用;有些药物的右旋体能治病,左旋体却能给人体造成危害;有些药物的右旋体能治病,而左旋体却能抵消右旋体的作用。这跟人体内的生化反应具有高度的立体选择性有关,即特定结构的分子发生特定的反应,结构稍有变化,发生的反应就有变化,最后的结果也是不一样的。非常有意思的是,自然界往往只存在光学对映体中的一种,而人工合成分子的时候,往往是两种分子同时存在。合成或分离到纯粹的光学异构体对科学家来讲是一项充满挑战的工作,但是他们依然探索出了很多行之有效的合成和分离方法,取得了显著的成绩,现在每年仍然有很多科学家为此而不懈努力以寻找更好的方法。正是因为人工合成和天然产物的这种差别,药物来源不同就会导致其效用发生变化了。

当我们提起来源于自然界的药物时,国人的头脑中会立即浮现出“中药”两个字。就好像一则牙膏广告所宣传的伪科学那样:当广告词出现“中西药结合”的时候,画面上出现了物质分子的结构式和植物图像,意为物质分子结构式代表西药,植物图像代表中药。这是纯粹对消费者的误导,因为也有可能画面上的分子结构式就是旁边的植物中所含的活性物质的分子结构式。当然我这么说只是在讲个笑话,因为根据编剧敢于如此明目张胆地胡说八道,就可以断定他们对有关药物的基本科学概念一无所知。现代科学传入中国之前,由于国内与药物制造相关的科学领域基本处于无知状态,中国人治病往往是直接用水煎熬植物或者矿物质的根茎叶,最后服用煎熬的汤汁。这种原始的祛病方法在野生动物中也可以观测到,比如人们发现大象会在生病的时候去采食某种植物,不同的是懂得用火的人类会采用看上去更高级的方法——把植物放在砂锅里倒上水煮熬,然后把汤汁喝下去。然而这样做糟糕的是会毁坏本该起作用的活性物质,比如中药煎煮对青蒿素的破坏,就让本可以用来治病的植物丧失了应有的作用。有时候还会是多种植物中的化合物发生不可预料的反应,产生未知的变化。用现代制药技术从植物中提取活性物质,制作成可以治病的药品,跟中药是完全不同的。因为现代药物制造之前会对所要提取的活性物质从分子式、熔沸点等物理性质至其相关化学性质都有充分的了解,并且规定了药物中这些活性成分的数量;而中药在生产销售之后依然无法确定其准确成分及数量。

利用现代科学研究成果和技术方法人工合成的药物与从自然界获取的药物在研发、生产过程上所遵循的制药规则是一样的,中药特别是中成药的研发(如果有这个过程的话)、生产与它们所经历的过程是根本不一样的。从自然界获得的现代药物与中药有着质的区别,药品说明书就恰好对此有着很好的说服力。根据药品说明书我们可以知道,现代药物关注的是药物中在人体内起治病作用的活性物质在药品中的含量,而中成药关注的是药品中可能会起作用的某植物含量的多少。由于植物体中的活性物质含量非常稀少,往往数十千克的植物体才能提取出几毫克的活性物质,所以如果药片中某植物的含量为几十毫克的话,那么其中所包含的有效活性物质就非常稀少了,这就是人们常说的中药见效慢的原因——当然前提是该植物中确实含有相关的活性物质,然而这通常是连中成药的生产者都不知道的。

根据常识来推断,只有对药品中的活性成分进行过充分的研究,才能知道这些活性成分会对人体造成什么样的影响,才能知道多大剂量的该物质会对人体造成不可逆转的永久伤害。中成药中虽然表明了植物的分量,但是这些植物中的活性成分有多少是不知道的。草本药物的一个最大缺点是植物中所产生的活性物质含量是不稳定的,这些物质的成分受到温度、阳光、土壤、降雨量等因素的影响,真不知道生产者是如何确定一个生产标准的。如果没有标准,那就意味着每一批中成药中某种植物虽然含量一定,但是它的起作用的成分是根据生产批次的不同而变化的,那么这种植物在中成药中所起的作用是不稳定的。如果患者依照一个标准服用这种中成药,那么他所摄入的活性成分的剂量是很不稳定,有可能多,有可能少,什么时候符合用药剂量,这就谁也不知道了——当然了前提是这药里真含有可治病的活性物质。

喜欢把吃中药当成爱中国的人们可能会说,中药要比西药(现代制造药物)要安全。事实上,从所含有的有效成分来看,服用过多制造药物自杀绝对比吃中成药要快捷方便。所以总会听到某个可怜的人服用过多的安眠药或者其他药品自杀,而没有听过有人通过服用大量的草药或者中成药自杀的,如果有谁听过,那么这个自杀的人一定是被撑死的。当然了,如果像中国的一些中药生产商那样为了提高自己产品的药效而往其中掺加制造药物但不进行标示的话,这些中药还是会起到相同的杀人作用的。中药与现代药物尤其是从自然界获取的现代药物的一个显著区别是,中药是大量不明物质的混合物,而现代药物则是成分明确的混合物或者化合物。当然这种“成分明确”是药品中活性物质的种类、含量以及其分子式等明确,而不是只知道这种药品中包含了多少种植物以及植物体的数量。一般来讲中成药中的物质种类比制造药物要复杂的多,制造药物中的物质种类通常是很单一的,这样我们总会发现制造药物的说明书上往往会列出药物的分子式,并且会注明药物可能会造成的各种伤害及相关的风险,而中成药的说明书则非常简单。这大概就是投入上亿英镑或美元进行现代药物研发和投资数十万人民币进行中药开发的最明显的区别。

那么中成药是不是因此而比制造药物更安全呢?不!也许你听过这样一个故事:有一只可怜的青蛙被一个坏人突然放到开水锅里后,它猛地一跃跳了出来,保存了生命;当这只青蛙被放到凉水锅里,但是这个坏人慢慢给水加热到沸腾的时候,可怜的青蛙不幸遇难,没有逃脱魔爪。中药对人体的危害就像这后一种情况,当我们发现身体受到伤害的时候已经到了不可挽回的地步了,比如那个什么龙胆泻肝丸就是这样一步一步地夺去了那么多人的生命。这并不是说,制造药物比中成药要安全,而是指中成药由于活性成分稀少,不会对人体造成即刻明显而剧烈的伤害——当然直接把中药送到血液里不算(如中成药注射剂),但是其对人体长期的缓慢的不可逆转的危害并不比制造药物轻。当某个不幸的人被毒蛇咬伤之后,医生如果知道是什么样的毒蛇,他会采取合适的措施来挽救他的生命;但是如果不知道是什么样的毒蛇,那么这个可怜人就危在旦夕了。如果同样是显著剧烈的中毒,制造药物引起的中毒就好比是前者,中成药引起的中毒就好比是后者,因为中成药的成分太复杂,医生没有办法采取合适的措施来挽救病人的生命。

虽然中国工程院的李连达院士把服中药比作吃烤鸭,但是一个有职业道德的医生或者药物专家是决不能要求病人这样做的。一个没有被污染的烤鸭,不会对一个知道何时该停止进食的人类造成生命危险的,但是一种药物是会在一个人的正常食量范围内杀死他的。药物的服用剂量是再怎么精确也不为过的。一个有职业道德的药物研究专家还应该知道某种被当作药品的化合物在人体内的存留时间,虽然一个人凭感觉知道自己什么时候饿了该吃烤鸭了,知道自己什么时候饱了,该停止吃烤鸭了,但是一个人绝对不能凭自己的感觉来判断什么时候药物已经在体内代谢完全或者体内药物的数量已经少到了应该再次服药了。当我们碰到一个医生或者什么院士根据自己的感觉要求我们何时服药,服用多大剂量的药物的时候,一定要赶紧离他远远得,而且要麻溜得!

克己明德
2009年3月10日

Sep 12

【按:这篇文章很有力地说明了我们的“国粹”中药到底是个什么东西,是一篇好文!】
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中药新药缺乏的是临床实际疗效

解放军302医院中医学博士刘士敬

根据《中国药学年鉴》及《中国新药杂志》,每年约有100多种中药新药获得批准文号,成为正规合法的新药投放市场,这些药物剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂和注射液等等,这些药物的问世,极大丰富了治疗疾病的方法和手段,但是也应该看到,这些药物自身存在一些问题,重点问题就是疗效尚不能令人满意,能够获得国内外一致认可的药物寥寥无几,一些新药问世后依靠广告红火一阵,之后逐渐销声匿迹,为什么会这样?主要原因是在整个新药研发过程中,未能严把疗效这一关,以下就这一问题展开讨论。

一、每年都有上百种中药新药投放市场,新药治疗病种无所不及,疗效到底如何?值得反思。

1999 年国家药监局批准进行临床研究的二类至五类中药新药到达600余种,批准生产的新药(国药准字)达到121种,而当年全世界首次上市的新药也只有33个,中药新药每一年问世如此众多的新药,的确令整个世界望尘莫及,一个西药新药研发周期长达10年左右,耗资2.5~3亿美元,上临床前的淘汰率高达95%,上临床后获得生产批准文号的品种约为开发总数的1%。相比之下,我国中药新药的研发相对容易,我国中药新药一旦上了临床,至少10%~20%的药物可以获得新药证书,那么获得批准文号的中药新药的实际临床效果到底怎样呢?中药新药有相当一部分是针对症状(如颈痛颗粒、清热止咳糖浆等),还有一部分是保健性质的(如当归补血胶囊等),还有的功能定位抽象模糊(抗病毒片,到底是抗什么病毒的),还有不少是明确注明治疗何种疾病的,如金芪降糖颗粒、消渴安胶囊、前列桂黄片、熊胆乙肝胶囊等等,其中保健性质的或定位不准的药物,疗效难以确立,暂不讨论,就说那些专门用于治疗糖尿病、乙肝、肾炎等疾病的药物,疗效到底怎样,疗效果真象说明书中介绍的那样好吗?能够独当一面吗?中药新药银杏颗粒和丹参滴丸适应症为“预防和治疗心绞痛”,这两个药在进入国际市场,经受真正的严格考验时,掉了链子,两药在美国进入Ⅱ期临床时,按照有关程序,需做破坏性试验,即对心绞痛、心律失常的患者停用其他药物,服用这两种中药,以观察实际疗效,药品送检方必须与保险公司、患者签订协议,一旦发生不测,患者将获巨额赔款,这样一来,企业不敢冒几千万美元的风险。迄今为止,中药尚无在美国进行一例临床试验。一大批中药制剂,尤其是相当多名优精品,例如大活络丹、安宫牛黄丸、牛黄解毒片等等,作为我国首批精选出的“敲门砖”进入美国市场,但是都因为疗效不确切、重金属超标、微生物超标等借口,打了回来。最后中药制剂多以“食品补充剂”进入美国市场,无需FDA批准。暂且不论中药制剂是否合乎美国人的药物审定标准,如果符合美国《植物药新药研究指南》中要求的安全性、有效性、稳定性这三个起码的要求也有可能进入国际市场,目前欠缺的主要问题就是实实在在的临床疗效。需要中药制剂独当一面的时候,能够踊跃承担吗?在国内,这些中药新药也广泛使用,但是往往都是辅助西药使用,临床医生非常清楚什么药物是主打,什么样的药物作为辅助治疗,现在各医院使用的中药新药品种较多,用量也不少,但是几乎都难以承担一线主打药物,关键时刻和危急关头还是西药撑着,病情平稳或是慢性病的辅助治疗时,配合一些中药,安全稳妥。中药新药目前在市场占有相当份额的另一个原因是:新药一旦获得批号,厂家和医药公司会不惜血本大做广告,使药物风光一时,但是难以持久,因此新药如同走马灯似的换来变去,例如心血管用药,今天上市那个,明天推出那个,变来换去,就是丹参、川芎、降香等几味药加减组合;治疗肝炎的也往往是五味子、茵陈、芍药、田基黄等等加来减去,各种新药主要成分重复率极高。中药新药研发还有一个令人费解的现象:中药新药研多选自于早在临床使用过的行之有效的丸散膏丹以及汤药制剂,疗效优异才能够脱颖而出,挤入新药候选行列。既然临床已经反复使用,疗效显著,安全可靠,为什么还要更换剂型和包装,历经种种磨难,求得动物点头,求得洋人点头。参阅1998年以来国家级中医药期刊中有关中医药治疗慢性乙肝的论文,中药××汤组成各种各样,治疗乙肝理法方药俱佳,其中乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA转阴率高达50%~70%,有的表面抗原阴转率都达到50%以上,如果效果如此神验,这些汤剂还用得着改换剂型,申报新药吗,这不是削足适履、多此一举吗?他们本身已是新得不能再新的新药了,甚至可以直接申报诺贝尔医学奖。中药新药疗效到底如何?其中有无水分,水分到底有多少?如果中药新药都是货真价实,为什么没有一种得到国际公认?为什么相当一部分仰仗广告来生存?为什么相当一部分中药新药如同昙花一现,走个过程就销声匿迹了?中药新药欠缺的依然是实实在在的临床疗效。

二、中药新药研发的形式可以考虑到中药特点,但是疗效判定必须严格按照国际标准。

说到临床疗效,必须明确一个概念,疗效的判定标准,必须是国际认可的,全世界一致的,中药西药都要遵循的,现如今中医临床医学要求疾病诊治要走向规范化、国际化,中药也要现代化、国际化,老是沿用自己的诊疗标准,使用自己的“游戏规则”,我行我素、自娱自乐显然不行,例如中医自己有独特的语言、独特的五脏六腑、独特的病证,中药新药主治的往往是气血亏乏、阴阳失调、寒热温凉逆乱;治则是健脾、舒肝、理肺、滋肾、养心等等,这些内容国内争论不休,讨论多年,尚无统一标准,说给国际上听,恐怕更难理解,如果我们的新药一味强调治好了多少脾虚证、肾虚证,治好了多少胁痛、泄泻、水肿等等,这些东西难以说明治疗疾病的疗效。无论是中医,还是西医,治疗的疾病是国际疾病分类编号统一的,疗效标准也是中西医一致认同的,例如治疗的疾病是系统性红斑狼疮,诊断标准是 1982年美国风湿病学会修订的标准,治愈标准包括:肾功能恢复正常;尿蛋白、管型阴性;狼疮细胞阴性;ANA和ds-DNA阴性或效价明显降低;浆膜炎消失;皮损消失,局部皮损病理检查真皮炎症消失等。一般来说,西药新药主要用途比较明确,如抗HIV的Ziagen,抗疟疾的Riamet,治疗肠癌的 Celebrex,治疗高胆固醇症的Cholebine,治疗Ⅱ型糖尿病的Actos等等,但是中药新药用途和作用则非常隐晦,如益气养阴,顺气宽中,解毒通里,健脾固肾,凉血养血等等,可见西药主要针对具体疾病,中药针对中医证型,西药锁定目标为全球公认的疾病,中药锁定的目标为中医自己认可的症状或证候群;疾病有明确的诊断和治愈标准,证候并无公认规范的诊治标准,作为一种新药,不单单是给中国人用的,也是可以给全世界人民使用的,如果治疗的对象和目标都难以确认和沟通,中药如何能够走向世界。目前的一些新药采取了病证结合的模式,即首先确定中医证候,再沿用至具体西医疾病之上,也就是说西医定病名,再看是否具备中医的辨证分型,两者吻合后即为适应症,如乙肝清热解毒胶囊,适用于具备肝胆湿热型乙肝患者,这样即顾及到中医的辨证,也顾及到西医的具体疾病,看似周全、方方面面都顾及到了,实际极不现实,如果使用中药新药给患者看病,需要先找有经验的中医给其四诊合参,正确得出中医属于何种证型,如果证型不符,不能用是药,其实,在现今临床上,根本没有人这样做,中药治疗乙肝的制剂成千上万,没有人先辨证后用药的,辨证只是一种空无意义的摆设。如果不按辨证,只按具体疾病名称给药,如乙肝××颗粒、肾炎××胶囊、冠心××丸、××消渴片,治疗乙肝、肾炎、冠心病、糖尿病,效果到底如何?查遍目前所有治疗乙肝的中药新药药品使用说明,声称降酶降黄作用明显,对于乙肝病毒复制指标的阴转率都在40%以上,也就是决不亚于西药干扰素和拉米呋啶。但是临床实际情况根本不是这样,相当一部分新药实际只起着类似安慰剂性质的作用。一个新药一旦问世,往往依据大量的、夸张的广告,先火上一阵,药厂高兴、商家高兴,市场繁荣,但是繁荣背后是什么?约有4000多种中药制剂的我国,在国际市场上的覆盖率仅为3%,尚无一种中药新药进入国际医药手册,我们的中药制剂能否作为真正的新药存在,拿下几种实在的疾病,才是未来努力的方向。

三、中药新药研发的出发点和重点都要立足于提高临床实际疗效。

中药新药有没有生命力,是否能够得到全世界的认可,最重要的是临床实际疗效,临床疗效也是检验中药新药的“试金石”,中药有自身的特点,丸散膏丹也好、汤剂也好,还是现代改进的颗粒剂、注射液,本身只是形式,汤剂虽然原始,但是务必不能治病,几千年以来,汤剂在中医历史所占的地位举足轻重,谁也不能抹杀其功绩。例如中药经典处方安宫牛黄丸,茵陈蒿汤现依然活跃在临床一线,根据他们的主要成分改进的清开灵注射液和茵栀黄注射液为扩展经典中药处方在现代疾病治疗的范围提供了新的尝试,但是不能有了注射液,就舍弃丸药和汤剂,他们各有优势,各有用场,不能可以相互替代。新药研发需要看中市场,也需要注重效益,但是既然是药物,就必须能够治病,中药新药即不是保健品,更非安慰剂,也不是用以赢利的摇钱树,它需要在解决困扰人类健康的疑难疾病时脱颖而出,独当一面,这方面最为成功的、最具有代表性的当属青蒿素,青蒿素是从中药菊科植物黄花蒿中分离出的一种具有过氧基因的新型倍半萜内酯,是与已知抗疟药完全不同的化合物,大量药理和临床试验证明,青蒿素是优于氯喹的抗疟新药它具有高效、速效、低毒等特点,之后我国深化青蒿素的研究,又研制出双氢青蒿素、蒿甲醚等系列抗疟新药。青蒿素等治疗疟疾完全可以替代氯喹等西药,单打独斗时,能力决不比任何西药差,2000年,蒿甲醚被世界卫生组织正式列为国际药典和国际基本药物目录。但是这样令人振奋的新药实在是太少了,青蒿素也是迄今为止国际社会承认的我国唯一的创新药物。回顾和浏览所有中药新药,尚无法拿出几种类似于青蒿素这样的中药新药,目前的多数中药新药也都标明治疗何种疾病,使用说明书中也列举的临床试验结果非常喜人,但是这些可喜的结果,再要重复一遍,几乎都无法再现昔日的辉煌,绝大多数新药在临床上扮演着辅助性治疗的脚色,关键时刻提不上去,单打独斗拿不下来,危重病例几乎见不着它的身影。是否作为新药研发的对象,首先要严格把好新药前期临床疗效这一关,看看这个药是否是一块好材料,可否精雕细作成一块精品。(1)选择一块璞玉是至关重要的,这就要尽心精心挑选。目前循征医学的介入,为把好挑选候选新药这一关带来了希望。Meta分析可以将新药中的成分及其研究对象和既往实际疗效作统计学分析,这样可以增强统计功效,增强疗效的可靠性和客观性。(2)入选临床前,需要对于前期临床报告的真实性进行验证,可以委托第三家(需要由药监局盲法抽定)医院进行重复试验,进行验证,这样可以为中药新药“严进严出”打好基础。(3)如果选材不当,本来是一块朽木,后来花多大气力,也难以雕成精品,现在不少新药进入临床之前并未接受真正的考核和验证,进入临床后按照新药报批程序要求的内容一步步完成,花费一天天增多,投入越来越大,到最后谁也不愿意看到被否定这样一个结局,即便是疗效不怎么样,也要硬着头皮顶着上。中药新药不同于西药,西药在上临床时,可以采取“宽进严出”的自做法,因为西药在入临床前,并不知道药物到底有效与否,但是中药则不同,中药在进入临床前,明确知道药物疗效相当不错,因此这个相当不错的苗子,真实性的问题就是一个中心问题,一定要拿出十足的证据证实其确有疗效,只有这样才能确保中药“严进严出”的审批办法。中药新药一旦进入临床,下面的每一个步骤和环节都要严格按照新药审批程序认真实施。最后一步,也是最重要的一步,就是实事求是、科学地、时刻问着良心和道德地去统计和审核新药的临床疗效到底怎样。

四、中药新药研发的各种技术环节都是为保障临床疗效服务的,不应成为“科举”中举时“八股”考试似的形式,留于皮毛而忽视实质。

中药新药的问世,要经过Ⅰ~Ⅲ期的临床试验,实验室研究要求符合GLP程序,临床研究要符合GCP程序,生产要符合GMP程序,新药要提供完整的综述资料、药学资料、药理资料、临床资料,尤其是申报新药临床试验前,一次性完成新药新药各项基础工作,如制备工艺、理化性质、质量标准、药理毒理等,目前上述工作实际已成为新药申报的主体和实质性工作,为此而花费的人力物力超过了临床试验。本应是新药研发核心问题的临床试验研究却变得留于形式,这不能不说是一种本末倒置的行为。影响中药新药疗效的因素很多,如中药的生产工艺、药剂的浸出和纯化工艺;中药原料的质量控制,中药优良品种的产业化;药剂学水平的改进等等,这些都是应该引起重视的问题,但是如果药物本身有缺陷,不具备有新药开发的基础,用它不可能治好疾病,这种情况下,再谈什么新工艺、新技术,那有何意义,这样建立起的大楼,只是海市蜃楼而已。例如一种标示和确定作为治疗乙肝的新药,检查其所有成分,无外乎又是黄芪、五味子、虎杖等等,常见保肝药物,可以认定不会有太大创新和可喜的临床疗效,再要搞下去,不过是低水平重复而已,如果还是这些药物为基础的组方,即便是使用最纯正的地道药材、最先进的中草药分离技术、最时新的药剂工艺、最严谨的试验设计,依然不可能孕育出真正的临床疗效响当当的新药,这样硬性结出的果实,可能就是配着金鞍子的驽马,中看不中用。

五、遵循循征医学的原则是中药新药研发的先决条件,实事求是的科学精神是新药研发的基本要求。

循征医学作为一种科学的医学科研方法,在新药研发过程中的作用非常重要,尤其对于中医药这种经验医学的典型代表,任何临床研究都必须有科学依据,即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心临床试验的结果来指导医生的医疗实践。观察新药是否有效,能否去伪存真,从千变万化的临床现象中总结出科学的结论,在很大程度上取决于研究设计的严谨性和科学性,在临床疗效研究中,应严格贯彻随机(严格的随机化分组以确保治疗组和对照组基线特征一致,有可比性)、对照、盲法、均衡(除干预措施外,治疗组和对照组治疗要保持一致性,防止干扰和沾染发生)、可重复性的原则。在中药新药的临床研究中执行盲法的随机对照得出的结论最为可靠,在设计方案中,一些技术环节一定要掌握好。1.正确估算出样本量,样本数量取决于中药新药所预期达到的精确度、敏感度和Ⅱ类统计错误(β)的概率。新药预期的结果总要强于对照药物,样本量的计算必须按照Kastenbaum或Cochran公式计算。2.疗效考核指标要标准。疗效考核指标一般分为是计数指标和计量指标,计量指标一定要具有较好的特异性,不要求高深和新颖,要求具有代表性。3.中药新药临床研究过程中需要排外许多干扰因素。诸如疾病的自行缓解现象;新药产生的霍桑效应(患者对于某个医院、医生或环境,对于药物保密失败产生的心理效应);安慰剂效应;安慰剂和治疗药物外型、颜色和气味相同(这一点说来容易,作到并不容易,中药新药不可能无色无味,安慰剂如何能够作到仿真效果一致,这一点非常困难);注意使用评价临床疗效的几个重要指标:95%可信限(95%CI)。相对危险度减少、绝对危险度减少等。4.新药临床研究可以借鉴的一些循征医学方法:①随机对照试验。②配对设计。③慢性疾病采用交叉对照实验。④对于难以接受盲法随机对照者,可以按Zelen方案设计。4.为了确保临床实验客观真实的一些措施:①疗效目标明确、考察指标客观化。②设立的对照药物一定要具有代表性、同时期领先的药物。③患者服用新药期间要严格控制和随访,用药完整,排外联合使用其他药物。④保证随访的完整性。⑤疗效评定时应有意愿治疗分析。

实验方法是一个过程,履行这一过程的是医务工作者,要让临床试验结果真实可靠,以上严谨的设计是必不可缺的保证,但是设计虽然无懈可击,如果掌握着这套试验方案的人没有或欠缺科学精神,或者说欠缺实事求是的精神,以上设计就会形同虚设,严谨的实验方案就会变成华而不实的外表。现在临床研究往往存在这样一个通病:任何一个进入临床实验阶段的新药毫无例外地得出一致的结论:疗效明显好于对照药物,安全、无明显毒副作用。治疗乙肝的药物不仅降低转氨酶效果明显,抗病毒的效力也不亚于干扰素或拉米夫定;治疗糖尿病的药物,降糖作用明显,持久效力不亚于磺脲类降糖药物;治疗高血压的药物效果不亚于钙拮抗药物、β受体阻滞剂或是血管扩张剂;治疗肾炎的药物疗效不亚于激素、免疫抑制剂。前文提到的治疗乙肝的各种各样的中药制剂,抗病毒效果十分突出,e抗原和乙肝病毒DNA转阴率都在50%以上,这种临床试验的“可喜”结果大量出现在各种医学期刊和媒体广告中,决非一个、两个,而是相当一部分,这些情况用临床试验设计不合理和统计不准确等技术环节出问题来解释或搪塞是说不过去的,这与设计等技术问题没有任何相干,只与名利、功利等学术腐败有关联。这些“可喜”确是失真的试验结果,只能说明我们的医务工作者还需在实事求是这个科研的基本要求上重新研修和充电一番。

(XYS20080911)

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Jul 09

【编辑推荐里把爱因斯坦、玻尔和霍金说过的话也写进去,对一般读者来讲确实有很大的迷惑性。倘若有人说把他们跟这些所谓的学者放在一起是对他们的侮辱,我是表示赞成的。】

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董光璧、江晓原、刘兵、武夷山、刘华杰等学者鼎力推荐!

本书适合任何有中学基本物理概念的读者。只要您对科学和历史有一点兴趣,我们都诚邀您同行。或许,你将收获一次人生中难得的奇妙体验。献给国际物理年不可多得的厚礼!
最伟大的人物、最动人的故事、最边缘的空间、最精微的体验从微观到宏观,从存在到坍缩,从科学到哲学,从严谨到幽默,你的极限、人类的极限、宇宙的极限,量子物理之旅,穷极你的想像力、判断力、认知力、忍耐力。

量子世界像骰子一样难以预测,迄今还没有谁敢说真正理解了它,任何科学探险都不如量子之旅惊险和神奇。
——董光璧 中国科学院自然科学史研究所研究员

《上帝掷骰子吗:量子物理史话》是一本罕见的、精彩的、由非科学家谈论科学的作品。它表明:科学不是科学家的禁脔,科学对于公众来说,经过努力也是可以亲近的。
——江晓原 上海交通大学教授、科学史系主任、人文学院院长

我始终觉得,要面向公众真正地“普及”量子力学,让公众真的搞“懂”量子力学,那几乎是不可能的事,在这种意义上,量子力学是不可普及,不可言说的……从我阅读此书的感觉来说,我相信它肯定能吸引许多对量子物理有兴趣的读者的。
——刘兵 清华大学人文社会科学学院教授

苹果落在牛顿脑袋上的故事不一定是真的。但它的确是一个具有启发意义的好故事。讲故事,有助于人们学习历史,有助于人们把握管理思想的精髓,也有助于人们理解科学。哪怕在讲的过程中或许有些偏差,仍旧功不可没。《上帝掷骰子吗:量子物理史话》就是如此。
——武夷山 中国科技信息研究所总工程师

曹天元这部很特别的量子物理学史话,可谓献给国际物理年不可多得的礼物。它比起各地许多纪念性的仪式化(或者叫巫术式)的表演,要实在得多。我相信,相当多的理工科大学生读了此书后,会加深对量子力学以及整个自然科学的理解。从这个意义上说,此书功德无量。
——刘华杰 北京大学哲学系副教授

爱因斯坦:量子力学令人印象深刻,但是一种内在的声音告诉我它并不是真实的。这个理论产生了许多好的结果,可它并没有使我们更接近“老头子”的奥秘。我毫不保留地相信,“老头子”是不掷骰子的。

玻尔:爱因斯坦,别指挥上帝应该怎么做!

霍金:上帝不但掷骰子,他还把骰子掷到我们看不见的地方去!

【这本书应该是提供了一些有趣的故事,比如:“牛顿还有一句有名的话,大意说他是海边的一个小孩子,捡起贝壳玩玩,但还没有发现真理的大海。这句话也不是他的原创,最早可以追溯到Joseph spence。但牛顿最可能是从约翰·弥尔顿的《复乐园》中引用(牛顿有一本弥尔顿的作品集)。这显然也是精心准备的说辞,牛顿本人从未见过大海,更别提在海滩行走了’。他一生中见过的最大的河也就是泰晤士河,很难想像大海的意象如何能自然地从他的头脑中跳出来。”不过要把这本书当成理解量子物理的基本概念的科普书,就太夸张了!不知道为什么《新量子世界》这样的书却没有人愿意推荐,尤其是我们的著名学者对此书置若罔闻。】

读者反馈

1. 没有想到一本量子物理的史话会写得如此精彩,同时也没有想到一本量子物理的书籍读到最后竟然幻化成一本哲学的书籍!目瞪口呆之余,隐隐的竟有一丝感悟,虽然是那么飘渺,飘渺得连自己都说不上究竟领悟到的到底是什么! 以前接受的教育,使我在骨子里面就深深的觉得唯物主义那是天经地义的正确。可是,那些量子力学大师关于意识在世界中的作用的推论,彻底地颠覆了我固有的理念。这份震撼远远大于当年读《时间简史》时的感受!

这样的好书当然要和好友们一起分享,于是广而告之,逐个的给朋友们发短信。呵呵,希望他们都能开卷有益!而我目前是又在看第二遍,或许还会看第三遍还有第四遍吧······

2. 书写得通俗易懂,还穿插许多物理史的轶事、典故,很有趣味性。比起其他的科普书,作者写作手法特别,看着看着就上瘾,欲罢不能。我学理工科的(非物理专业),印象中里面量子的知识大学的普通物理学课本从来没有学到(可能我记性不好),这么神奇的东西竟然大学课本不教,失望啊。 希望作者能再写新书,我一定捧场!

以前接受的教育,使我在骨子里面就深深的觉得唯物主义那是天经地义的正确。可是,那些量子力学大师关于意识在世界中的作用的推论,彻底地颠覆了我固有的理念。这份震撼远远大于当年读《时间简史》时的感受!

不过,书的印刷质量实在不敢恭维,特别是纸张很差,给人感觉象D版。书装订得不好,有些页已经脱落了。

3.整个从启蒙时代到现代,物理学的发展过程,将量子力学写的生动有趣,可以很好的窥见一下现代物理

4.我不是学物理的,但是很爱看这本书。了解了不少知识,觉得对以后我的研究领域都有帮助。

5. 虽是科学史,却非常有趣,生动活泼,喜欢看科幻的TX应该人手一本~~~~ 非常有意思,还可以学点科学

6.是我喜欢的类型,虽然听过很多批评的声音,但是对我来说绝对是如饥似渴地看完的.太有意思了!我没有在大学里学过物理,能用这么有趣的方式补上现代科学界最伟大的理论这一课,真是荣幸之至!

7.前两天夜里失眠,怎么也睡不着,只好打开灯,翻了一下床边的书,想找本英文的来催眠,发现没有,却看到了这本在它一到我手时翻了一下发现有公式和物理实验简图即被计划束之高阁却因懒惰暂放床边的上帝掷骰子吗?想想它的枯燥也许正符合我当下的需求,遂拿起来无精打彩地阅读起来,殊不知,该书就像讲故事一样把量子物理学的发展史娓娓道来,语言轻松美丽,这么严肃的话题和那些让人顶礼膜拜的人物在作者的描绘中,让人感到如此亲近,如同邻家隔壁发生的事情一样,让我这个自接触物理后就为之头疼不已的人居然可以有兴趣了解当今物理界最前沿的量子物理,此书真是具有巨大贡献”!这就是科普读物的作用吧,感谢作者!

8.非常不错,前面学过量子力学,不过被枯燥的公式搞得一团糟。无意中在网上读到了《量子物理史话》觉得写得特别不错。对我们非专业的来说,能够了解一门学问的历史比了解其本身更重要,更何况还没有人能真正理解量子力学呢。呵呵。作者的语言非常通俗易懂,娓娓道来,把这段历史向我们展现的栩栩如生。读完让你对这本学科充满了兴趣,绝对,说不定又有很多物理学家从中诞生呢。哈哈。读了电子版的2遍了,无论如何不能不买本书放到床头啊。呵呵

补充:《上帝掷骰子吗:量子物理史话》的一些参考资料,链接地址:
http://book.sina.com.cn/liangzishihua/2004-06-22/3/78576.shtml

主要参考资料:

  I. 书(中文名的是中译本,没有出版社的是网上版):

1. The Historical Development of Quantum Theory I-VI, Jagdish Mehra&Helmut Rechenberg, Springer 1982-

  最详尽和权威的量子力学发展史,共6大册,有大量的资料

2. An Introduction to Quantum Theory, Keith Hannabuss, Oxford 1997

  不错的量子力学教科书

3. Quantum Theory, David Bohm, Constable 1951

  玻姆经典的量力教科书

4. The Strange Story of the Quantum, Banesh Hoffmann, Dover 1959

  霍夫曼的经典量子科普,虽然年代久远,但对我们的史话借鉴颇多

5. 100 Years of Planck’s Quantum, Ian Duck&E.C.G. Sundarshan, World Scientific 2000

  量子百年回顾,收集了量子发展史上的经典论文

6. Beyond the Quantum, Michael Talbot, Bantam Books 1988

  关于量子思想和发展史的评述

7. The Construction of Modern Science, R.S. Westfall, Cambridge 1977

  介绍早期近代科学的发展,可以找到光学和力学的发展史

8. Never at Rest, R.S. Westfall, Cambridge 1980

  牛顿的标准传记,着重参考他发展光学的历史

9. The Newton Handbook, Gerek Gjertsen, Routledge&Kegan Paul 1986

  关于牛顿的细节琐事,可以找到有关他的名言的资料

10. The Man Who Knew Too Much, Stephen Inwood, MacMilan 2002

  最新的胡克传记,参考了胡克的有关事迹

11. Thomas Young, Natural Philosopher, Alexander Wood, Cambridge 1954

  杨的标准传记

12. Niels Bohr: Gentle Genius of Denmark, Spangenburg&Moser, Facts on File 1995

  最新的玻尔传记

13. Niels Bohr: The Man, His Science & The World They Changed, Ruth Moore, Knopf 1966

 老的玻尔标准传记,简洁精悍

14. Niels Bohr’s Times: in Physics, Philosophy and Polity, Abraham Pais, Oxford 1991

  派斯的关于玻尔的书,在一些问题上有补充价值

15. Uncertainty: The Life and Science of Werner Heisenberg, David Cassidy, Freeman 1992

  海森堡的标准传记,着重参考矩阵力学和不确定原理的创立过程

16. Niels Bohr: A Centenary Volume, French & Kennedy, Harvard 1985

  关于玻尔的有关回忆和资料,哥本哈根研究所的故事

17. 尼尔斯•玻尔哲学文选,戈革译

  戈革先生是公认的玻尔专家,强烈推荐,可领略玻尔的博大思想
18.  物理学与哲学, Heisenber, 范岱年译

  网上的海森堡的译作,可参考关于哥本哈根解释

19. Schrodinger: Life and Thought, Walter Moore, Cambridge 1989

  薛定谔的标准传记,着重参考波动力学的创立过程

20. Dirac: A Scientific Biography, Helge Kragh, Cambridge 1990

  狄拉克的标准传记

21. 爱因斯坦传,聂运伟

  我手里反而没有爱因斯坦的合适资料,这个是网上流行的爱因斯坦传

22. In Search of Schrodinger’s Cat, John Gribbin, Wildwood House 1984

  Gribbin的名著,一本量子力学极简史

23. Schrodinger’s Kittens and the Search for Reality, John Gribbin, Weidenfeld&Nicolson 1995

  上一本的续作,介绍了一些新的发展

24. Copenhagen, Michael Frayn, Methuen 1998

  《哥本哈根》一剧的剧本

25. Heisenberg and the Nazi Atomic Bomb Project, Paul Rose, UC Berkeley 1998

26. Hitler’s Uranium Club, Jeremy Bernstein, AIP 1996

  以上两本是关于海森堡和德国原子弹计划的详尽历史分析

27. The Emperor’s New Mind, Roger Penrose, Oxford 1989

  彭罗斯关于计算机人工智能和精神的名著。其中也讨论了量子论,量子引力等问题。

28. Speakable and Unspeakable in Quantum Mechanics, J.S. Bell, Cambridge 1987

  贝尔的论文集

29. The Ghost in the Atom, P.Davis&J.Brown, Cambridge 1986

  BBC在阿斯派克特实验后对于量子专家们的访谈记录

30. The Metaphysics of Quantum Theory, Henry Krips, Oxford 1987

  量子论的形而上学讨论,有包括Stapp在内的主要不同见解者的介绍

31. The Philosophy of Quantum Mechanics, Richard Healey, Cambridge 1989

  关于量子哲学的讨论

32. The Intepretation of Quantum Mechanics, Roland Omnès, Princeton 1994

  Omnès的量子教科书,有各种量子解释的全面介绍和讨论,主要有退相干历史的说明

33. The Fabric of Reality, David Deutsch, Allen Lane 1997

  德义奇的通俗著作,可找到量子计算机和多宇宙的详尽介绍

34. The Quark and the Jaguar, Murray Gell-Mann, Freeman 1994

  盖尔曼的通俗作品,可以找到退相干历史的通俗解释

35. 时间简史(A Brief History of Time), S.Hawking,许明贤、吴忠超译

  大家都熟悉的名作。可参考关于打赌的某些片断,以及一些量子引力问题

36. Black Holes and Time Warps, Kip Thorne, W.W.Norton 1994

  主要讲黑洞问题,但可找到霍金打赌的一些片断

37. 时间之箭(The Arrow of Time), P.Coveney&R. Highfield

  这个是的网上中译本,主要讲时间之矢的问题,有量子论的一般介绍

38. Superstrings, A Theory of Everything? P.Davis&J.Brown, Cambridge 1988

  BBC对于超弦专家们的访谈记录

39. The Elegant Universe, Brian Greene, W.W. Norton 1999

  畅销的介绍弦论的新科普书

40. 20世纪物理学史, 魏凤文&申先甲, 江西教育出版社1994

  不错的20世纪物理史简介,参考量子场论的发展

41. 物理学思想史,杨仲耆&申先甲,湖南教育出版社1993

  一本物理学通史

42. 波普尔文集

网上有相当全的波普尔文集,可以参考他对于量子论的看法

  II. 文章

43. D. Cassidy, Phys. Today July 2000, p28

  有关海森堡1941年在哥本哈根同玻尔的会面

44 Max Tegmark, Fortschr. Phys. 46 p855

  Tegmark宣传MWI的文章

45 Aspect et al, Phys. Rev. Lett. 49 p91

  阿斯派克特的实验报告

46. A. Aspect, Nature 398 p189

  阿斯派克特亲自写的关于贝尔不等式实验的简史

47. Anton Zeilinger, Nature 408 p639

48. Tegmark&Wheeler, Scientific American Feb 2001, p68

  以上两篇是量子论百年的回顾和展望

49. Yurke&Stoler, Phys. Rev. Lett. 68, p1251

50. Jennewein et al, Phys. Rev. Lett. 88, 017903

51. Aerts et al, Found. Phys. 30, p1387

52. Rowe et al, Nature 409, p791

53. Z.Zhao et al, Phys. Rev. Lett. 90 207901

54. Hasegawa et al, oai:arXiv.org:quant-ph/0311121

55 . Pittman&Franson, Physical Review 90 240401

  一些关于贝尔不等式和量子通讯实验的报告

56. J.W.Pan et al, Nature 403 p515

  潘建伟等人关于GHZ测试的报告

57. Ghirardi, Rimini&Weber, Phys. Rev. D34, 470

  GRW模型

58. Wojciech H. Zurek, Rev. Mod. Phys. 75 p715

59. Wojciech H. Zurek, Phys. Today 44 p36

  Zurek关于退相干理论的全面介绍

60. R.B. Griffiths, Phys. Lett. A 265 p12

  退相干历史的介绍

61. Ghirardi, Phys.Lett. A265 p153

62. Bassi&Ghirardi, J.Statist.Phys. 98 p457

63. Bassi&Ghirardi, Phys.Lett. A257 p247

  Ghirardi等人对于DH解释的质疑

64. Jim Giles, Nature 420, p354

科学家打赌的文章

  III. 网页

  许多参考过的网页不记得地址了,不过我一般尽量引用比较可靠的资料。以下是一些经常光顾的网页地址,可能有遗漏。

65.. www.nbi.dk

  玻尔研究所的官方网站

66. en.wikipedia.org/wiki/Main_Page

  维基百科

67. arxiv.org/

  康奈尔大学的电子论文数据库

68. 各大科学杂志的主页,比如http://www.nature.com,http://www.sciencemeg.org,http://www.aip.org/pt,http://www.sciam.com等等

69. www-gap.dcs.st-and.ac.uk/~history/index.html

  圣安德鲁大学的科学家传记网页

70. www.nobel.se/

  诺贝尔奖电子博物馆

71. www.fortunecity.com/emachines/e11/86/qphil.html

  量子哲学与物理实在

72 . www.quantumphil.org/

  有关量子纠缠和量子哲学的网站

73. home.earthlink.net/~johnfblanton/physics/epr.htm

  EPR与物理实在

74. www-physics.lbl.gov/~stapp/stappfiles.html

  斯塔普的网页,有各种关于量子论和量子意识的文章

75. www.hep.upenn.edu/~max/everett/

  埃弗莱特的网上传记

76. www.hedweb.com/everett/everett.htm

  多世界解释FAQ

77. superstringtheory.com/

  号称官方的超弦网站

May 13

有一个著名的中国工程院院士在谈到中药的时候,把服用中药比作吃烤鸭,以为人们在不知道烤鸭的所有成分的情况下都敢吃,还吃的满嘴流油,难道不知道中药的成分就不可以服用吗?毫无疑问,要想在食物和药物之间划出一条非常明显的分界线是很困难的,而且在某种程度上二者是有相似的性质的,比如某个贪吃的人由于吃的太多会把胃撑破从而导致死亡,或者某个倒霉的病人可能会由于医生写错了药剂用量,过量服用某种药物导致中毒死亡。但是药物等同于食物吗?

人们乐意选择没有经过加工的天然食物,排斥掺有人工添加剂的加工食品,这种判断标准无可厚非。但是认为“天然的总是最好的”,把判断食物质量的标准应用到药物品质的判断上来,实在是不明智的做法。认为天然药物没有毒副作用,则是过于天真的看法。

药为什么能治病呢?现代医学认为,药物之所以能治病,是由于药物中起治疗作用的化合物在人体内进行了一系列生化反应的结果。人体内的一切化学作用,都跟反应物质的结构有着密切的关系。结构不同的物质在人体内进行着不同的生化反应,这些反应的结果也是各不相同。药物能参与人体的化学作用,引起一定的生物反应现象(治愈了某种疾病、引起强烈的副作用或者导致服用者的死亡),只跟药物分子的结构有关,而跟这药物是植物或动物的组织制成的,还是人工合成的没有关系,这些因素只影响到有效化合物的数量。一般说来,制造药物的有效成分要多于草本药物。

人体内的化学反应主要依赖于于两种蛋白质分子,酶和受体。

酶是一种具有生物催化作用的蛋白质,有着复杂的三维结构。人体中各种各样的酶所起的催化作用各不相同,具有高度专一性。这种专一性是指特定结构的酶只能催化特定的化学反应。酶的自身结构决定了它的独特作用。比如,有的酶只负责蛋白质分解反应的催化,有的酶只负责淀粉分解反应的催化,把负责分解蛋白质的酶与淀粉放在一块,不会发生任何反应。之所以会这样,是因为在酶的表面都有一个选择性很强的活性位置,只有那些结构与之相吻合的化学物质才能与它相连接,并受到酶的催化。这就好比是拼图。酶就好比是有着特殊缺口的一块拼图,而反应的化学物质就好比是各种各样的拼块。我们知道,只有与缺口完全吻合的拼块才能填到缺口上。

受体也是一种蛋白质,在它的表面也存在许多可被小分子占据的凹陷和裂缝。而小分子就好比是打开锁的钥匙,只有与受体表面的结构相吻合的小分子才能连接到受体上,刺激化学反应的进行,人们把这种小分子叫做配体。

现在,我们对人体内的主要化学作用原理有一个初步的认识了,那么我们来看看,药物的结构究竟是否在它的效用上起着关键的作用。

很早以前,人们咀嚼柳树皮来抑制疼痛,因为柳树皮中有一种叫做水杨酸的化合物可以参与人体的化学反应,最后导致疼痛症状的缓解和消失。这个过程大致是因为水杨酸分子凭借其独特的结构占据了一种叫做环氧酶的活性位置,使得这种酶的活性位置不能与一种叫做花生四烯酸的物质相接触,并使之转化为前列腺素,从而抑制了疼痛。不过,水杨酸对人的身体具有强烈的刺激作用,这种刺激作用要强于它所产生的正面效果。1898年,德国拜尔公司的科学家对水杨酸的结构作了少许调整,给它的分子上加了一个化学基团,就避免了水杨酸的刺激作用,这种药叫做阿司匹林。但是由于前列腺素在体内的位置不同,所起的作用也不同。比如,胃里的前列腺素会帮助胃生成一种黏液隔膜,能防止胃酸对胃的侵蚀。在这里,不管是水杨酸还是阿司匹林都会与环氧酶作用,从而阻止前列腺素的生成,所以长期大量服用阿司匹林会造成胃溃疡。1991年,日本科学家发现胃里的环氧酶和人体发炎、疼痛组织的环氧酶存在结构上的微小差异,这样如果能合成一种只跟人体疼痛组织的环氧酶作用的药物,那么这些副作用就可以避免了。

方舟子先生在他的科普著作《科学成就健康》这本书中提到的“反应停”悲剧之所以发生很大程度上是由于人们没有认识到这种化合物的不同结构会在人体内引起不同的反应。这种药物未经严格审查就投入使用,结果导致了大量新生婴儿的畸形。

反应停,也叫沙利多胺(thalidomide)的分子有两种不同的空间结构。反应停的这两种空间结构不同的分子,在人体内会引起不同的反应。这两种分子的物理性质的唯一区别在于一种分子能引起平面偏振光向右偏转,把这种分子叫做右旋体;而另一种分子则使平面偏振光向左偏转,叫做左旋体。这样的两种分子,互相是对方在镜子里的映像,而且不能重合,于是我们把这一对分子称作一对对映体,也把具有这种差别的物质叫做光学异构体。使偏振光往右偏转的沙利多胺分子具有镇静的作用,而另一种沙利多胺分子则具有强烈的导致婴儿畸形的作用。要把这两种分子辨别出来,必须使用平面偏振光来观测,而要把它们分离开来,则又是一项充满挑战性的工作。自从认识到化合物分子的这种空间结构的不同之后,科学家们一直在研究一种叫做“手性合成”的化学合成方法。就是通过使用具有特殊结构的原料或者选择具有特殊结构的催化剂来合成主要含有某种对映体的化合物,再通过特殊的分离方法,获得纯的对映体。不同的光学异构体往往具有不同的生物活性作用,有的可能不会跟人体发生作用,如氨氯地平的左旋体可以治疗高血压,而它的右旋体则没有这种功效;有的对映体作用强度不一样,如就胃安的抗胆碱作用来讲,它的左旋体比右旋体的生物活性强四倍;有的对映体起着不同的作用,就如沙利多胺那样;有的对映体则起着相反的作用。所以,手性合成方法和对映体分离方法的研究对我们获得高效的药物具有重要的意义。

由此,我们可以看到药物的结构决定着它的治疗效果和因服药而引起的副作用。让我们回到工程院院士的问题上来,烤鸭能和药相提并论吗?很明显,也许我们还没有知道烤鸭中所含有的全部化学物质,但是我们知道烤鸭中的正常成分不会影响人体的正常生化作用,但是药物就不一样了。药物进到人体后,如阿司匹林那样,其分子会替代人体的某些化学物质参与到正常的化学反应中去,从而引发异常的生化作用。虽然食物和药物都要经过胃和肝的检查,但是其成分在人体内引起的效用是不一样的,不能把服药当成进食。如果不搞清楚是什么物质分子在人体内发生作用,怎样发生作用,就大量服用是很不明智的做法。

中药(混合了草本药物、动物组织或重金属)往往包含有成百上千种不同结构的物质分子,如果发生强烈的副作用的话,根本不能采取合适的应对措施,因为根本不知道是什么物质的什么分子在起作用,其结果往往是灾难性的。制造药物和利用现代制药方法从植物中提取的药物比之最大的优势就在于人们了解它的结构,了解它在人体内起什么样的作用,会引起哪些副作用,在人体可以保留多长时间等等。但是我们所说的中药就不一样了,它完全依据几百几千年前古人的服药经验,根据神秘主义的主观臆想,把一些古人认为有效的植物和动物组织简单的混合起来,加水煎汤服用。现在有一些中成药的所谓提取,也只是去除草本药物中跟食物一样的组织,如草本植物中的纤维素等,保留其中的部分具有生物活性的物质。这些混合的活性物质中包含有成百上千种活性分子,这些活性分子又可能有着不同的结构,不同物质、不同结构的分子所起的作用又各不相同,因此这些混合物在人体内造成的影响根本是不能预料的。这些药物中的生物活性物质有哪些,不了解;是哪些活性物质具有治疗效果(如果有这样的物质的话,很显然很多中成药中不含有治疗效果的活性物质),不了解;这些活性物质的分子结构是怎样,不了解;这些活性物质在人体内发生怎样的作用,不了解;这些活性物质能在人体内存在多长时间,不了解。在有这么多可能危及病人生命安全的因素都不知道的情况下,就把这些药物中的化学成分进行粗略提炼让病人服用,结果是可想而知的。如果药方中某植物所含的活性成分会对人体造成某种伤害,那么由于植物中所含成分的稀少且如果这种伤害是可逆转的话,那还有可能不至于对人体造成难以弥补的伤害。如果病人服用经过高度凝炼的这种有害物质,超过了人体自身的解毒能力,其最终结果将是灾难性的。

在目前的科学条件下,我们还不能获得只在人体病变组织进行化学反应的具有高度特殊结构的药物,因此凡是药物都不可避免要引起这样那样的副作用。因此,没有必要的话最好不要服用药物。对于化学成分不清楚,包含有成百上千种化学物质的混合药物更要敬而远之。不要迷信于药物的来源,要知道一种药物能否起作用,只跟它的化学结构有关,正如我们的题目所说:结构才是关键!

2008年5月13日

Apr 24

科普工作的基本目的在于向普通大众传播科学知识,使得公众在接受科学知识的过程中,锻炼出一种独立思考的能力,可以在生活中利用掌握的科学知识作出正确的判断。而科普刊物则承担了传播科普知识的纽带作用,它的意义在于把科普知识以科普文章的形式介绍给公众。因此,对于科普刊物的编辑们来说,选择好的科普文章是他们最重要的工作。对于文章好坏的评判,也许个人有个人的观点,莫衷一是。但是判断一篇科普文章的好坏,除了编辑的个人喜好之外,应该有一些客观的标准。

我没有在杂志社工作的经历,但是作为一名读者和几篇科普文章的作者,我以为科普文章应该至少具备以下几个要素:

1、正确的文章内容。一篇科普文章,最重要的是传播科学知识,因此文中所介绍的知识必须是正确的,不能胡编乱造,更不能宣传伪科学。对于涉及到的知识,应该保证其正确性,对于文章引用的数据虽然不一定要求很高的精确性,但是应尽量保证数据的准确可靠。对于涉及到的科学史实,应该进行调查,不能确定的,文章的用语要能表达出这种不确定性。绝对不能以讹传讹,这违背科普文章应该具备的科学精神,而且会对读者造成错误的导向。

2、保证学术上的客观性。科普文章在介绍不同学术观点的时候应该具备客观性。科普文章虽然不是学术论文,但是对于其所介绍的具体科学知识,科学家们也许会有不同的学术观点,这是一种正常现象。因此可以允许文章中的某个知识点存在一定的争议,也可以允许作者表达自己的观点,但其前提是必须把争议的主要观点都介绍出来,不能因为作者个人的好恶故意隐瞒或歪曲其他不同的观点,这样才有利于读者在阅读文章的时候作出自己的判断。

3、文章的表达要清晰流畅。在保证知识正确的基础上,一篇好的科普文章应该带给读者阅读的快感。每个人都有自己的写作风格,有的作者善于用散文的笔调来介绍科学知识;有的作者善于用简洁明快的文字来介绍科学知识。不同的文章带给读者的感受是不一样的,散文式的科普文章带给读者的感觉是诗意盎然,而用语朴实的文章则能给读者一种平易亲近的感受。不管是那种风格的文章,前提是要保证文章逻辑严谨,思路清晰,文字通顺流畅,。

4、文章用语要通俗易懂。科普文章最大的难处是如何把专业概念用大众能理解的方式解释清楚。有人以为科普文章就是要用日常用语代替专业术语,这个我有自己的一点看法。在保证科普文章科学性的基础上让文章通俗易懂,关键在于作者对大众用语和专业术语的正确使用。如果一味追求用日常用语来代替专业术语,那么最后只能导致文章科学性和严谨性的丧失。而如果一篇科普文章变成了专业术语的堆砌,那么只能让普通读者望而生畏,哪里还有科普的效果呢?日常用语可以保证文章的通俗性,而专业术语则可以保证文章的科学性,二者必须互补长短,才能使文章传播的科学知识给读者留下深刻的印象。所以一篇好的科普文章,是日常用语和专业术语的灵活组合。能用日常用语说明白且不会丧失文章科学性的地方,应尽量使用日常用语。对不能替换的地方,必须使用专业术语,这样不但能保证文章的科学性,还可以让读者认识到科学的严谨性。

还需要注意的是,科普文章与文艺类文章是有很大区别的,科普文章的写作对于作者在专业知识方面的要求较高。首先科普文章的作者必须具备一定的科学素养,经过基本的科学训练,能在写作过程中用科学精神严格要求自己。其次,科普文章的作者必须对自己要介绍的知识内容进行深入的查证,不能根据想当然来写文章。

如果由具有某专业背景的人来写作该专业的科普文章,当然是最好的了,因为对本专业的了解以及对这个领域新知识的理解可能会更深入一点。当然并不是说一定要求介绍物理知识的文章作者必须具备物理专业学习的背景,或者是作者有着化学专业学习的经历就不能写作生物科学方面的科普文章。关键在于,科普文章的作者必须对自己文章介绍的知识有着清晰准确的了解,在写作之前必须查阅相关的文献资料,以保证知识的正确和所引用数据的准确,这是写作科普文章必备的基本科学精神。

克己明德

2008年4月24日

Apr 22

亚瑟·艾兴格林与阿司匹林的故事

谨以本文献给沃尔特·斯尼德,这个告诉我们真相的英雄。

如果你喜欢搜集一些有趣的故事,那么你肯定对牛顿(Newton)的苹果和凯库勒的梦耳熟能详。或许你还在为把那颗砸到自己脑袋的苹果吃掉而懊恼不已,或许你还曾经坐在苹果树下等着一颗神奇的苹果也在你的脑袋上砸出一个伟大的想法;或许你也像我一样,曾经在睡觉前口里念念有词,希望能像凯库勒那样好运在梦里作出一项伟大的发现。在无数次的尝试失败之后,你会发现这些神奇的经历需要很大的运气,除了故事的主人公之外,别人是没有机会体验的。不过,如果你听说过费利克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann)发明阿司匹林的故事,那么你会对自己成为科学发明故事的主人公再一次充满信心,因为这一次决定你命运的不再是你不能控制的运气而是你对自己父亲的爱。但是,如果你听了亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün)的故事,那么你就……

在开始我们的故事之前,先让我们一起来看看费利克斯那患有关节炎的父亲在他孝顺的儿子为他发明阿司匹林之前用什么药来止疼吧。首先,让我们对费利克斯的父亲遭受关节炎的折磨表示同情。为了保证故事的完整性,我们不得不在故事里提到他不幸的往事,我向读者保证在我的故事里他只是一个饱受疾病折磨的可怜人。好吧,接下来就让我们看看这个可怜人用什么药来祛除那无休止折磨他的疼痛。

对于止疼药的使用,最早可以追朔到古埃及的药典《埃伯斯莎草古卷》(Ebers Papyrus)中的记载,其中提到了服用桃金娘科植物干叶的浸泡液可以治疗疼痛。这部药典是目前已知的最早的一部药典,大约诞生于于公元前1552年,其中记载了大约877种药方。19世纪初,德国的埃及古物学者乔治·莫利兹·埃伯斯(Georg Moritz Ebers)在街头从一个埃及人手里把它买了下来 ,从而使其得以保存并被世人所识,目前保存在德国莱比锡大学的图书馆。在西方世界止疼药的使用可以追溯到公元前四百年左右的希波克拉底(约460B.C-377B.C)时代。这个古希腊著名的医生就为病人开过缓解疼痛和退烧的药方,而且效果显著。有人说他把柳树皮制成一种药粉让病人服用,也有人说他让病人咀嚼柳树皮或柳树叶来缓解疼痛。不管希波克拉底用什么方法来缓解疾病带给人们的疼痛,至少我们可以知道这个被尊为“医学之父”的医生找到了一种有效的止疼药,并且写进了他的著作里。1763年,在英国的牛津郡有一位叫爱德华·斯通(Edward Stone)的牧师给英国皇家学会专门写了一份报告,介绍了银柳树皮的止疼和退烧效果。在美洲,印第安人也很早就认识到咀嚼柳树皮或用水冲泡柳树皮饮用可以治疗疼痛和发烧。

很明显,当古代的医生们用柳树皮给病人退烧和止疼的时候,只是因为他们知道这种东西能使这些症状消失,在他们看来就是治愈了某种疾病,但他们对于起作用的化学物质是什么却一无所知,对这些化学物质为什么能使疼痛和发烧的症状消褪,就更不知道了。

人类社会能不断进步得益于科学的不断发展,而科学的发展则依赖于人类对主观经验的深入研究。如果没有这个过程,那么我们今天可能还在像希波克拉底那样给孕妇喝柳树皮泡的水,来抑制分娩的疼痛。幸运地是,科学家们通过不懈的努力揭开了柳树皮或者桃金娘科植物干叶泡的水能止疼的神秘面纱,从中提炼出了发挥止疼和退烧作用的物质,并对这种物质进行人工合成,生产出高纯度的药物,这样我们今天才有机会只服用一小粒药片就可以缓解疼痛了,而不用忍受柳树皮的苦涩和因服用这种天然“止疼药”带来的强烈的副作用。人类的这种科学进步,不但使人类自己受益,而且还保护了柳树和其他有止疼效果的植物。根据统计资料,现在全球每年约消耗近一千亿颗阿司匹林药片,想想如果把这换成对柳树皮或其他植物的消耗,会是怎么样一个结果呢?

1828年慕尼黑大学的药剂学教授约翰·毕希纳(Johann Buchner)从止疼用的植物中分离出了很少量的苦味黄色针状晶体,他把这种晶体命名为水杨苷(salicin).而早在1826年,两个名叫布拉格奈特利(Brugnatelli)和方塔纳(Fontana)的意大利人就得到了纯度不高的水杨苷。1829年法国化学家亨利·雷洛克斯(Henri Leroux)改进了水杨苷的提取方法,从1.5kg的树皮中提取了30g的水杨苷晶体。到1829年人们才真正认识到原来柳树皮中是因为含有了水杨苷这种物质,才具有了止疼和退烧的效果。1838年意大利化学家拉斐尔·皮尔(Raffaele Piria)通过化学方法用水杨苷制得了一种无色针状晶体,他把这种晶体命名为水杨酸(salicylic acid),这是人们第一次获得纯的水杨酸。1839年德国的研究者们从绣线菊属植物中也分离出了水杨酸。随着提纯技术和生产技术的发展,人们开始大量生产水杨酸,并将其及其盐作为有效的止疼药,效果相当不错。

现在我们知道,在他孝顺的儿子为他发明出更好的替代品之前,老霍夫曼是通过服用水杨酸盐来治疗他的关节炎,并借此驱除关节炎带来的疼痛的折磨。正如人们所知道的,水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很的效果,但是它的副作用同样非常显著。这种止疼药能给患者的嘴部、咽喉、胃部造成很强的刺激,引起胃出血,使人腹泻,呕吐。如果剂量过大的话还会导致病人死亡。所以不幸的老霍夫曼在用药驱除关节炎带来的疼痛时,又不得不忍受服药带来的痛苦。看到老父亲遭受这种折磨,作为化学家的儿子萌生研究一种具有相同止疼效果的药物作为替代品的想法就很正常了,人们都这么认为。

其实,早在1853年,法国化学家查尔斯·弗里德里希·葛哈德(Charles Frédéric Gerhardt)就首次合成了一种类似水杨酸的化合物,叫做乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)(这种化合物后来被命名为阿司匹林)。但是葛哈德并不知道这种化合物有什么用,他也没有对其予以进一步的提纯和研究。六年之后,也就是在1859年,凡·基尔姆(von Gilm)用自己的方法获得了较高纯度(分析纯)的乙酰水杨酸。在基尔姆完成他的实验10年后,舒德尔(Schröder)、普林兹霍尔( Prinzhorn) 和克拉乌特( Kraut)证明葛哈德和基尔姆的实验得到的是相同的化合物,他们第一次确定了乙酰水杨酸的正确结构。到这个时候,科学家们已经为乙酰水杨酸变身为阿司匹林提供了足够的研究基础,接下来就该轮到我们的传奇故事了。

但是,我不能用这样一个故事作为结尾:服务于拜尔公司的孝顺的青年化学家费利克斯·霍夫曼在29岁的时候,为了使父亲免受关节炎疼痛和服用水杨酸盐副作用的折磨,做出了一项造福人类的伟大发明。因为这个故事并不是这样简单,简直可以说它充满了喜悦和悲伤,情节曲折,而且竟然还有个政治阴谋。

拜尔公司津津乐道于这个简单的传奇故事,是因为这个故事简单明确富有道德意义,对于拜尔公司推销自己的产品具有很好的效果。对于听故事的人来说,这跟凯库勒那神奇的梦一样有趣。但是对于亚瑟·艾兴格林来说,就非常无趣了,这简直就成了他的痛苦回忆。

如果你善于利用因特网的搜索功能的话,你会很轻松的从网络上搜索到类似这样的描述:费利克斯·霍夫曼,一个德国化学家,于1897年发明了广为人知的阿司匹林。费利克斯为了缓解关节炎对他父亲的折磨,研究了法国化学家查尔斯·葛哈德的实验,挖掘了乙酰水杨酸的作用,做出了阿司匹林的发明。然而,我想告诉你的故事却与这有一点差别。

在开始讲述发明阿司匹林的曲折的故事之前,我觉得有一件事情需要提前说一下,虽然你看完整个故事之后觉得也许把它放在故事的末尾会好些,但是我还是觉得应该先说一下。随着科学的不断发展,进行科学研究已经完全成为一种集体劳动的工作。类似于很多年前的依靠某个人单独工作做出重要的发现这样的事情在现代社会已经基本没有可能了。从时间顺序上来讲,科学家们更多时候是“站在巨人的肩膀上”开始自己的研究的,正如牛顿所说的那样,也如我们在前面的故事里所看到的那样。从空间上来讲,科学家们需要跟很多同事一起合作来开展自己的研究,完全靠一个人已经不能胜任一项完整的研究工作了。

很对人都在研究阿司匹林为什么会被发明出来,但是至今人们都没有找到一个满意的答案。人们通常认为,这项发明是多方面因素共同作用的结果。也许对于这种枯燥的探索,你会感到有些不耐烦。不过,我想说的是费利克斯一个人因为对老父亲的关心,在实验室工作了几天就做出了这项伟大的发明,实在是对事实的一个巨大挑战。事实上,在1897年,一家名为Chemische Fabrik von Heyden的公司已经对乙酰水杨酸进行批量生产了,只不过当时他们的产品还没有一个像阿司匹林这样响当当的商标名。好像他们的产品也没有当作药物来使用,因为在化学工业上,乙酰水杨酸也是很重要的一种化合物,所以这家公司的产品可能只是用作化学工业的原料。这样,很难就说是费利克斯发明了阿司匹林。但是这不是我们的故事的重点,还是让我们回到拜尔公司来看看吧!

在拜尔公司除了霍夫曼还有两个人与阿司匹林有着密切的关系,他们分别是在拜尔公司主管药物研究和发展部的亚瑟·艾兴格林和负责药物检验和标准化测试的药理学部的主管海因里希·德瑞瑟(Heinrich Dreser)。当时,霍夫曼正在艾兴格林主管的部门工作。需要提一下的是,德瑞瑟跟阿司匹林的发明没有任何关系,而且在开始的时候他并没有认识到这项发明的重要性,可以说对这种新药不屑一顾,所以说他也不是发现阿司匹林价值的伯乐,但是他却从其中获得了巨大的经济利益,可谓是名利双收。艾兴格林和霍夫曼同拜尔公司签订过一份合同,根据这份合同,他们能从自己的专利发明中获得专利使用费。而德瑞瑟也跟拜尔公司达成了一项协议,根据这项协议,如果他介绍给公司一项很有用的发明,那么他就可以从中获取该项发明的专利使用费。最后的结果是,霍夫曼和艾兴格林没有从阿司匹林的发明中获得一分钱,倒是德瑞瑟在退休的时候变成了一个名副其实的富翁,而最倒霉的艾兴格林不但没有变成传奇故事的主人公,反而因为这项发明给自己添了不少麻烦,仅仅因为他是一个犹太人。

关于霍夫曼发明阿司匹林的故事,最早于1934年以脚注的形式出现在阿尔布雷彻·施密特(Albrecht Schmidt)的文章中,这个脚注大意是说霍夫曼通过参考化学文献于1897年8月10日在实验室合成了第一份乙酰水杨酸的样品。从后来的资料来看,在拜尔公司的实验室里,确实是霍夫曼第一次合成了乙酰水杨酸,但这项工作是在艾兴格林的指导下完成的。根据艾兴格林的说法,霍夫曼在按照他的要求合成乙酰水杨酸的时候,甚至都不知道为什么要做这项工作。霍夫曼在1897年关于合成纯乙酰水杨酸的论文中的一段话透露出这样一个信息,既在他合成乙酰水杨酸之前,对于该物质的测试就已经进行过了,至于谁做过这样的实验,他没有说。可以肯定的是,在此之前,德瑞瑟没有做过这样的实验。

事实是,在霍夫曼合成乙酰水杨酸之前,艾兴格林已经开始关注这种化合物的药用价值了。德瑞瑟是在1897年4月1日到药理学部主持工作的,大概就是在他到了这个部门之后不久,他对乙酰水杨酸及其他水杨酸衍生物作了一次实验,当时在场的还有艾兴格林。实验的结果显示乙酰水杨酸的医疗效果比其他同类型物质要好得多。令人遗憾的是,德瑞瑟对此不以为然。他错误地认为乙酰水杨酸会对心脏造成伤害,因此当艾兴格林在一次会议上提出要对乙酰水杨酸进行临床试验的时候,他否决了这个提议。于是,由于自己错误的判断,德瑞瑟将这个有潜力的药物搁置了近18个月,直到1898年9月他才重新对这个化合物予以关注并进行了一系列实验证明它具有良好的药效。

对于德瑞瑟的这种转变,人们推测他跟拜尔公司的那份关于专利使用费的合同起了重要作用,其实这与艾兴格林一年多以来对这种潜在药物的大力推荐有着直接的关系。在德瑞瑟否决了他的对乙酰水杨酸进行临床试验的提议后,艾兴格林凭着对这种新药物的信心,跟他的同事费利克斯·戈德曼(Felix Goldmann)秘密招募了一群志愿者进行临床试验,而乙酰水杨酸在试验中显示了其卓越的医疗效果。但是当戈德曼把报告递交上去的时候,德瑞瑟对此嗤之以鼻,认为“这只不过是瞎嚷嚷罢了,根本没有价值”。据艾兴格林回忆,后来还有一名药理学家对德瑞瑟的实验结果进行了重新论证,而且陆续对乙酰水杨酸也做了正式的临床试验获得了更全面的专家评估意见。其中影响最大的临床试验是由霍尔(Halle)狄考尼斯医院Deaconess Hospital)的库尔特·维特豪尔(Kurt Witthauer)主持的,他还于1899年4月发表了第一篇关于阿司匹林临床效果的论文。维特豪尔的临床试验对于拜尔公司决定生产新药阿司匹林起了重要的作用。发人深思的是,维特豪尔后来回忆说他是在1898年4月得到药物样品用来做临床试验的,但是没有说是谁把新物质给他的,而这个时候德瑞瑟还没有认识到阿司匹林的价值。值得注意的是,霍夫曼从没有在他的实验报告中提到过德瑞瑟进行了水杨酸盐实验,并且他还屡次提起德瑞瑟将他新合成的化合物打入冷宫的事情。看来,德瑞瑟对阿司匹林的态度在早期确实是非常明确的。

霍夫曼在合成乙酰水杨酸之前对这种化合物研究的缺乏以及德瑞瑟的反对态度与艾兴格林对这种物质的研究热情形成了鲜明的对比。所有一切证据都表明艾兴格林才是阿司匹林问世的真正推动者。可是为什么没有人提起他的巨大贡献呢?

要知道,对于阿司匹林发明者的宣传是在20世纪30年代,而这时候正是纳粹统治德国的时期,身为犹太人的艾兴格林也不可避免地受到纳粹的“关照”,那么把他从阿司匹林的故事中除名就成了必然了。1908年,艾兴格林离开拜尔公司,组建了自己的公司,成为一名事业有成的实业家。但是好景不长,纳粹执政以后,犹太人开始受到迫害。起先,艾兴格林不得不为了保护公司与政府的订单,给自己找了个非犹太人的合作伙伴。但是这并不能阻止他的公司后来被别人侵占。不过幸运的是,由于他的妻子不是犹太人,所以他在1944年以前都保持着自由之身。当德瑞瑟和霍夫曼被说成是阿司匹林的发明者的时候,艾兴格林的日子可谓是水深火热,这个时候能保住命就很不容易了,哪里还有机会为自己辩解呢?而纳粹对犹太人的仇视哪里允许一个被认为是劣等人的犹太人成为一项重要发明主要贡献者呢?1944年,76岁高龄的艾兴格林被纳粹关进了特莱西恩施塔特集中营(Theresienstadt concentration camp),14个月后被苏联红军解救出来。在集中营的时候,艾兴格林开始回忆自己与阿司匹林的往事,但是也正是在那里,他开始意识到他的名字已经被从历史中抹掉了,而原因仅仅是由于他是一个犹太人。直到1946年逝世,霍夫曼都没有提过关于发现阿司匹林的事情,我们传奇故事的主人公保持了沉默,把所有的秘密都带进了坟墓里。1949年12月23日艾兴格林逝世于柏林,就在这个月他关于阿司匹林发现背后的故事才被发表出来。遗憾地是,艾兴格林关于阿司匹林发现的诉说并没有引起人们的兴趣。

在艾兴格林逝世大约半个世纪之后,斯特拉思克莱德大学药物科学学院(Department of Pharmaceutical Sciences, University of Strathclyde)的沃尔特·斯尼德(Walter Sneader)认真研究了艾兴格林、霍夫曼、德瑞瑟等人的资料以及大量关于阿司匹林的文献,为我们揭示了事情的真相。

主要参考资料:
1、http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1119266
The discovery of aspirin: a reappraisal,Walter Sneader

2、http://www.medicine.mcgill.ca/mjm/v02n02/aspirin.html
Physicians, Fads, and Pharmaceuticals:A History of Aspirin,Anne Adina Judith Andermann*, B.Sc., M.Phil. Cantab

3、http://starryskies.com/articles/dln/1-01/asprin.html
The Science of Asprin and Willows

4、http://inventors.about.com/library/inventors/blaspirin.htm

5、http://www.folo.cn/user1/11142/archives/2008/50159.html

6、维基网的部分内容,可以到以下页面搜索。
http://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page

7、http://www.didyouknow.cd/aspirin.htm
Aspirin discovered during experiment with waste product

Mar 27

上一篇关于科普工作的一些建议,我主要的观点是科普工作者应该把科普工作的重点放在科学知识的普及之上,不应该把精力投放到玄而又玄且充满语义歧义的“科学精神”的普及上,这是我看了《论科学精神》之后的心得体会。在阅读该书之前,我是认为应该普及科学精神的,并且应该作为科普工作的重点来抓。可是在阅读完这本书里的几个“哲学家”的发言,我感到很震惊,可以说真是感到恐惧,这恐惧瞬间扫清了我对科学家们关于科普工作中科学精神的角色的看法的认同感。本来很明白很简单的科学精神,竟然有这么多的“奇玄奥妙”,能有这么多的胡说八道。如果科普工作者跟这些人谈论科普,无异于自找麻烦,而且我认为胜算是没有的。对于主观方面问题的讨论,胡说八道向来是占据上风的。

对于小医生家属所说的“科普还有一个重要的组成部分是向青少年进行科普”,这个我赞同。然而我以为,学校的科学教育失败的一个根本在于“科学知识的学习与应用完全脱节”,而不在于“科学精神”的缺乏。国外,青少年在研究机构(或者是相关商业化机构)的帮助下,可以从市场上购买各种原材料来进行简单的无危险的实验。上学期间,我在学校的图书馆看到过一种好像是关于化学教育方面的英文杂志,里面就提到了这种科普方法,而且效果还不错。我以为,科学精神是探索科学知识过程中的一种附属产物,从来就不可能离开科学知识的学习和探索而独立存在。费曼在《别闹了,费曼先生》一书中曾认为科学精神的领悟是一种潜移默化的结果,是在科学研究中逐渐形成的一种态度,这个我很赞同,也是我关于科学知识和科学精神关系的看法的最初来源。所以要想让学习中的青少年具备科学精神,关键在于教授给他们知识,并指导他们利用这知识来辨别是非,学会独立思考。至于那些钻研什么难题之类的民科,我以为不是缺乏科学精神,而是心理上出了一些问题,不愿意接受科学知识。对这些人来讲,最重要的是给予心理辅导让他们能接受科学知识。

科学家之间进行研究方法、研究态度的交流,或者是教授给自己的学生研究中的“科学精神”,这是有利于正确研究态度的建立和传播的。就如那次讨论会上,科学家们就科学精神的发言,就是这样。但我以为这对科普工作的开展没有指导意义。

关于《时间简史》是否一本优秀的科普著作,恐怕会有各种看法,由于知识背景不一样,阅读的体验也是不一样的,这也是说来说去都不会有结果的一种事情。但是它的销量确实是科普著作发行史上的一项光辉成就,而且这种成就对于我们如何强化科普工作的实际效果有着一定的借鉴意义,这也是我引用它的一个原因。

还有一点关于科普著作的建议,那就是有时候绕个圈子开展科普工作比直抒胸意在效果上要好一些。那些伪科普著作能欺骗公众的一个原因就是它往往会避开要害通过绕弯子兜圈子让公众去接受那些歪门邪说。方舟子先生的《批评中医》对于本来心里就认清中医面孔的读者来说确实具有吸引力,但是对被“爱国感情”冲昏了头脑但仍然可以接受事实的读者来说就不那么有吸引力了,甚至他们光看书名就有抵触情绪,这些人甚至不看内容光是因为听说了书名就谩骂作者。这种直指痛处的表述有很强的震撼力,对于打击那些为牟私利而支持中医的人有不错的效果,但是会失去潜在的一批读者,尤其是那些只在感情上支持中医的潜在读者。科普工作的最终目的是为了传播科学知识,怎么让普通公众愿意去阅读科普书籍、接受科学知识实在是一件很难办但又很重要的事情。我们需要那种正气凛然的当头棒喝也需要那种娓娓道来的耐心讲解。科普的方法必须多样化才能最大范围的吸引公众,才能取得实际的效果。

我看了《批评中医》以后,觉得如果把书名换成《认识中医》或其他的什么,再加上一些“花里胡哨”的宣传,或许会多吸引一些人来阅读。最后这个歪招纯属一时愚言,不值一批,有反对的网友,也不要理会了吧!

2008年3月27日

Mar 25
国外的科学普及工作是怎样的,因为外语水平有限,能搜集到的资料又少,我是不大清楚的。但是对于国内的情况,从我搜集到的各种资料来看科普是不尽人意的,结果是令人遗憾的。简单来讲,科普工作的问题在于普及什么,怎样普及。出版科普书籍一直以来是进行科学普及工作的一项有效措施,但从我们真正开始在全国推广科学普及工作以来,我国的科普界从没有出现过类似《时间简史》那样的名作,虽然出现了一些很值得一读的科普书籍,然而由于读者范围有限得紧,因此所起到的效果就可想而知了。经常有新闻调查报道说现在读书的人少了,但是畅销的历史书和鬼怪书的销售业绩告诉我们,出版科普书籍还应该是科学普及工作的一个重点。《时间简史》的销售可以超过麦当娜谈性的书,那么我们有理由相信一本引人入胜的优秀科普书籍完全可以击败讲鬼怪和历史逸闻的书,成为人们书桌上的新宠,只要科普书籍的著作者能强化书籍内容的可读性、出版者加大书籍的宣传力度。电视、电影在人们的生活中占据了越来越重要的地位,很多时候普通大众更愿意相信电视和电影中所讲的故事就是真实的事情。因此,科普工作者应该把利用现代传媒工具来传播科学作为当前科普工作的重中之重来抓。但是国内目前的情况是传媒界的工作者们普遍缺乏专业的科学素养,倒是有一批人热衷于利用现代传媒工具这一科学发展的产物来攻击科学。由于科普工者们没有参与到电视电影以及网络视频的制作和传播中来,加上一部分反科学分子的煽风点火,竟使得迷信和伪科学充斥中文因特网、电视荧屏和电影屏幕等普通公众希图借以了解科学的传媒工具,产生了极大的危害。因此从目前状况来看,制作影响力较大的电视电影科普作品将在科学战胜愚昧的战争中起着关键的作用,可以说成败在此了。
科普方法对科普工作的成败至关重要,可是更根本的在于我们最终要普及什么。科学知识?抑或科学精神?
2001年4月中央编译出版社出版了一本名为《论科学精神》的书。该书出版以前,中国科普研究所和科学时报社合作举办了一次关于科学精神的高级研讨会,这本书就集录了与会者的一些讲演内容。这次研讨会实际上是否像周光召院士在书的序言中所说的那样“开得很好”,我是不知道的,不过从书里收录的演讲内容来看,这会并不好。不可否认与会科学家们和科普工作者们的发言处处闪烁着智慧的光芒,但是如果希望借此来指导科学普及工作的开展就大大不妙了,因为脱离了普通大众的生活实际,他们谈及的那些东西只能存在于学者们之间思想交流的范围,一旦出了这个范围就难以理解了。
除却几个所谓的“哲学家”对科学精神在语义上的臆症式的昏言乱语,科学家们的讲演都流露出对科学精神的偏爱,把科学精神的普及看作比普及科学知识更重要的事情。周院士在该书的序言中就提到“科学精神的普及是科普工作的精髓”。在科普工作上成绩令人称道的方舟子认为“科学普及不仅要普及科学知识,更要普及科学精神,这已成了中国科普界的一项共识”,如果像方先生所说的“普及科学精神比普及科学知识更重要”真成了共识,那我以为中国科普工作的前途是很有些渺茫了。在科学界给与科学精神如此重要的地位是合适的、必要的,但是在科普工作中这样做就舍本逐末,前景堪忧了。
我是决不赞成在中国当前的科普工作中把精神放在知识之上的,就当前中国的科普状况来看,这“超前”了。在公众中“超前”就意味着不能被公众理解,意味着灭亡。所谓的“科学精神”简单来讲就是科学家们在工作中逐渐形成的一种态度,一种品德。这态度、这品德离开了深厚的科学知识基础是不能独立存在的,它只是科学研究的一种附庸产物,虽然有人把它推广到社会的各领域但是离开了知识的土壤,转变成玄学就只是个时间问题了。科学知识普及的结果是大众具备了一定的科学精神,可以让人们通过积累起来的批判精神分辨是非,但是这不能说明科学精神的普及比科学知识的普及更重要。科学知识与科学精神是本和末的关系,不能颠倒过来。
也许,人们会认为有了科学精神的普通大众就可以用这科学精神辨别伪科学以及一些骗术了。殊不知,有很多在自己的专业上具备科学态度的研究者们在碰到自己行业以外的一些伪科学时,有时也很容易被欺骗。其实并不是他们缺乏了科学精神,而是由于对某方面知识的缺乏和自己心里的想当然让他们没有办法做出正确的判断。科学知识的普及与科学精神的普及的差别就在于,一个没有任何科学素养的或者科学素养较低的人都可以在阅读了几篇科普文章后大谈科学精神,以布道者的姿态出现在大众面前捞取利益;而科学知识的普及则要求传播者必须具备专门的科学培训基础,或者要求科学知识传播者如方舟子能正确选择所碰到的资料,通过本专业的学习经历加强对其他专业知识的学习来具备必要的科学基础,但是我个人以为还是专业的研究者就本专业的科学知识进行传播更为妥当,也更有说服力。
众所周知,方舟子先生及新雨丝的众多网友在科学知识的普及上做了很多工作,而且通过传播科学知识来加强了批判精神的扩大。但是就目前的效用来看读者主要局限在有一定科学素养的知识分子群体内。对于普通大众,告诉他们怎样具有批判精神,怎样利用这科学精神去辨别是非,倒不如告诉他们具体的科学知识,由他们根据具体的科学知识来辨别对错。举一个例子,想要让人们明白炼金术是不可能实现的,最好的办法就是告诉他们物质转换的条件。可能反对者会说有很多人具有科学知识,但是由于没有科学精神于是就做出助纣为虐的事了。我觉得这是人类发展的必经之路,通过历史上发生的一些事情,我们可以看到这是必然的现象,跟有没有科学精神没有多大关系。只有通过广大科普工作者们不懈的努力,把各专业的基础科学知识在普通大众中间传播开来,才能让伪科学和一些打着科学幌子的骗术不能迷惑人们,才能让这些丑陋行为不能在人群中大行其道。
因此,当前科普工作最重要的是如何用大众可接受的方法传播科学知识,而不是对着他们谈什么科学精神。如果空谈什么科学精神,反倒更易引起人们的反感,也容易让科普工作者们陷入跟得了臆症的所谓哲学家无休止的没有结果的争论中。我奶奶七十多岁了,有一天告诉我上小学的小堂妹说:“地球是圆的。”我想如果有人企图用“天圆地方”的骗术来欺骗我的老奶奶或企图用这种鬼话来向我的小妹妹传播“传统文化”是不可能得逞的。人们常说,女人容易为自己的容貌被奸商欺骗。有一次,有个推销化妆品的向我的同学夸奖他所出售的化妆品,并且煽动性地举出了金字塔、埃及女王和黄金的故事,在我的同学快要被说动了的时候,他向化学系的女生说出了一句让他后悔的话:“您看,我们这个产品也是富含黄金的,请看化妆品中闪亮的金点就是金原子。”我敢说我的同学没能根据做实验的科学态度辨别出金字塔、埃及女王和黄金的故事的真假,但是她们根据对“金原子”的了解让自己免于受骗。
克己明德
2008年3月25日晚