方舟子的Blog

今年（2025年）诺贝尔生理学奖被认为爆了冷门，反正中国的那些专家都没有预测到。所以他们在做揭奖直播的时候一开始很尴尬，后来又都改口，说这个奖是实至名归，但是为什么实至名归，他们又说不清楚。

也有不以为然的。例如觉得自己比谁都懂诺贝尔奖的饶毅，这一次又没有预测到，所以又认为这个奖发错了，那两个美国科学家不应该得奖，说他们的工作是狗尾续貂，对他们接受记者采访破口大骂，说他们是恬不知耻。其实是饶毅自己不懂，将一个免疫学的工作当成了医学遗传学的工作。

饶毅自己压根儿就不懂免疫学。从新冠疫情期间他发表的那些奇谈怪论就可以知道他没有免疫学的基础知识，很无知。要了解这项工作需要具有一定的免疫学知识。不过免疫学是非常复杂的一个学科，内容太多了，不可能在一篇文章中讲免疫学的基础知识。也许我以后在特供会员的“人人应知的生物学”系列会比较具体地介绍免疫学的基础知识，现在只能简单地讲一下。

人体免疫系统最主要的作用是发现和消灭入侵的病原体。这个过程涉及到很多免疫细胞。其中特别重要的一种免疫细胞叫T细胞。今年诺奖的工作就是关于T细胞的，所以接下来我只讲T细胞不再讲别的免疫细胞了。

T细胞可以被分成两大类，要去杀病原体需要这两类T细胞合作。一类叫做助细胞，它们随着血液在身体里到处乱窜，发现了有病原体，就发出了警告，把另一类T细胞叫来。这第二类T细胞叫做杀手细胞，听这个名字就知道这种T细胞是要来消灭入侵的病原体的杀手。

助细胞是怎么知道有病原体入侵呢？我们以病毒入侵为例。病毒在入侵了人体细胞之后，有一些蛋白质的片段会在细胞的表面表现出来，就像一把钥匙在细胞表面长出来。助细胞的细胞表面也有一种特殊的蛋白质，叫做受体。我们可以把它比喻成锁，它的形状像是有一个锁孔。

助细胞表面的这把锁，几乎有无穷多的形状，可能有10的15次方的不同的组合产生的不同的形状。所以不管被病毒入侵的细胞生出来的那把蛋白质的钥匙是什么形状的，都能找到刚好有一把锁跟它对应，能插进去。不管那个入侵的病毒是以前就有的病毒还是一种新的病毒，比如说新冠病毒，不管那个蛋白质片段是什么形状的，总能有一把锁刚好能够跟它结合。这把钥匙插进去，助细胞就被激活了。激活了之后，它就发出信号，找来了杀手细胞将病原体杀死。

但是这里有一个问题。既然助细胞上面那把锁是有几乎无穷的形状的，什么样的蛋白质片段都有可能插进去，那么人体细胞的表面也有各种各样的蛋白质，岂不是也有可能插进助细胞上面的锁，让助细胞产生反应？

但是，在正常情况下，它是不会产生反应的。这叫做免疫耐受。只有在异常的情况下，钥匙插到了锁里产生了反应，这个时候助细胞就误以为人体自身的细胞是入侵的，就会叫来杀手细胞杀死人自身的细胞，导致了各种各样的炎症，叫做自身免疫。自身免疫疾病是一大类的病，有的病很罕见，有的病很常见，比如说类风湿关节炎、红斑狼疮就都是自身免疫疾病。

这样就有了两个问题。第一个问题，为什么在正常的情况下T细胞能够识别，这是我们自身的细胞，而那个是入侵的病原体？第二个问题，是什么原因导致了在异常的情况下出现了自身免疫？

T细胞之所以这么叫是因为它是在胸腺里发育成熟的，再释放到血液里。T是英语胸腺的第一个字母。T细胞在胸腺里成熟之后释放出去之前，要进行训练，相当于是新兵，训练好了再放出去。其中一种训练的方式是要让它能够分辨自身的细胞和病原体。

这是五十年前就已经发现了。有一种胸腺细胞表面有各种各样的人体自己产生的蛋白质片段，人体所有的蛋白质片段在上面都有。发育出来的T细胞先尝试着用它上面的受体去跟这些人体蛋白质的片段结合。如果结合上了，起反应了，叫做自身反应，这种T细胞就不能释放出去，要让它自己死掉，叫做细胞凋亡。

只有不产生自身反应的T细胞才释放出去，这样它们就不会去攻击我们人体的细胞。因为胸腺是产生T细胞的中枢，让T细胞不去攻击人体自身细胞的训练过程，就叫做中枢免疫耐受。

但是后来发现其实放出去的那些T细胞并不是都不能有自身反应的。有一部分有自身反应的T细胞漏网跑出去了，有可能对人体细胞产生反应。但是在正常的情况下并不会去攻击人体细胞。这就说明即使这种能自身反应的T细胞释放出去了，也还有一种机制在控制着它，不让它去攻击人体自身的细胞。释放出去的那些地方叫做外周，这种控制就叫做外周免疫耐受。

外周免疫耐受有几种机制，以前有的已经发现了，甚至也得过诺贝尔奖。今年诺贝尔奖就是颁发给关于外周免疫耐受的发现的，可能是最重要的一种机制。

这个机制最早是日本的获奖者坂口志文发现的。坂口志文在1982年从医学院毕业，但不去当医生，要做基础研究，开始研究这一方面的问题。他的研究不是凭空掉下来的，而是建立在前人的基础上的。在他之前日本科学家已经做出了一些初步的发现。他们摘除了生下没几天的小鼠的胸腺，看对免疫系统会有什么影响。本来的推测是，胸腺是产生T细胞的，小鼠刚出生没多久就被去掉胸腺，不会有新的T细胞释放出来，那么免疫反应应该很弱。结果发现，恰恰相反，免疫系统发疯了，免疫细胞到处乱攻击自身的细胞。也就是说，这些老鼠得了自身免疫病了。

美国科学家做了进一步的研究，将那些健康老鼠的T细胞注射到这些摘掉了胸腺的老鼠身上，发现这些被摘掉胸腺的老鼠的免疫系统正常了，不会再发疯了。这表明在T细胞里有某种东西能够控制T细胞不去攻击自身细胞，能够让免疫系统安静下来。

板口的贡献就是把这个东西找到了。他花了十几年的时间，在1995年发现存在着一种新的T细胞。它的作用是控制不要攻击自身的细胞。他把这种新发现的T细胞叫做调节性T细胞。

这个机制是这样的。能够自身反应的助细胞漏网跑出去，跟自身的细胞结合，产生反应了。调节性T细胞也是在全身到处乱窜的，随着血液流动，也流到了这个地方，跟这个细胞结合了，让它知道这是自身的细胞，就会告诉已经起反应的助细胞安静下来，别去把杀手细胞叫来杀自身细胞。

那个时候，对生物学的研究已经进入了分子时代。板口虽然证明了人体里有一种新的T细胞，但是因为他没有发现它的分子基础，很多人是不服的，认为虽然发现了一种新的T细胞，也许并不是起到调节性的作用，对T细胞的调节也许是由别的原因导致的。

调节性T细胞的分子基础就是那两个今年获奖的美国科学家布伦科和拉姆斯德尔发现的。他们是在生物技术公司做研究的，没有当过大学教授，把当大学教授视为人生顶峰的饶毅因此瞧不起他们，就像他也很瞧不起没当成教授却由于研究mRNA疫苗获得2023年诺贝尔生理学奖的卡里科，也认为她不配获奖。

这个发现跟一种特殊的老鼠有关系。在上世纪四十年代美国有一个曼哈顿计划研发原子弹，为此专门在田纳西搞了一个国家实验室研究老鼠的突变，研究核辐射会让老鼠产生什么样的突变，也研究老鼠在繁殖的过程中自然发生的突变。因此发现了一种奇怪的自然突变。这种老鼠生下的后代，雌的都没问题，很健康。但是雄的有一半会得一种皮肤病，皮肤变得很薄，产生大量的皮屑，这种突变老鼠就被叫做多皮屑老鼠。这种老鼠不只是得皮肤病，解剖发现器官也发生了病变，主要是脾脏、淋巴结肿大。这种老鼠是活不久的，出生几周之后就死了。

因为只是有一半的雄鼠会有这种突变，而雌鼠都没问题，那么能够想到这是性连锁，在高中生物课我们学过，跟色盲一样，表明这个突变的基因是在X染色体上。

到了九十年代，发现这种多皮屑的老鼠之所以会出现这些症状，是因为得了自身免疫病，免疫细胞攻击它的皮肤、脾脏、淋巴结等等。这样就有了一种可以用来研究自身免疫疾病的老鼠品系。

当时布伦科和拉姆斯德尔都在华盛顿的一家生物技术公司工作。这家生物技术公司主要研究的就是要怎么样治疗自身免疫疾病，想要研发出治疗自身免疫疾病的新药。他们知道了有一种多皮屑老鼠会得自身免疫疾病，因为它是天生就得的，说明是基因导致的，而且是单基因导致的，就想到要把那个致病基因克隆出来。

在当时要找一个致病的基因是很麻烦的。因为知道致病基因是在X染色体上，而且此前通过基因定位已经知道是在X染色体的中央，他们通过基因定位逐渐缩小这个基因所在的范围，一直缩小到了就剩下二十个基因，然后一个基因一个基因地测究竟哪一个是导致这种疾病的致病基因。运气很不好，直到测到第二十个才发现是它引起的。

这是一种全新的基因，属于一类叫做Fox的基因，所以他们就把这种新发现的基因叫做foxp3。老鼠之所以会得自身免疫疾病，就是foxp3基因发生了突变。他们还做了转基因老鼠实验来证明这一点。正常的foxp3基因转入到了foxp3基因发生突变的老鼠里，发现它们正常了。这就证明了foxp3基因如果正常的话，就不会得自身免疫疾病。发生了突变，就会得自身免疫疾病。

那是2001年，人类基因组计划差不多完成了，人类基因组序列基本上都公布了，他们就去搜，发现在人基因组里也有这个基因，那么很可能这个基因发生的突变也会让人得先天的自身免疫疾病。他们想到了人也有一种性连锁的先天免疫疾病，只有男孩会得，而且有这种遗传病的男孩生下几周之内就必须做干细胞移植，否则就会死。他们跟华盛顿大学儿科医院联系，搞到得这种遗传病的男孩的样品，检测发现的确是foxp3基因发生了突变。

他们的论文发表之后，板口马上就想到，foxp3基因跟调节性T细胞有关。实验发现，如果是普通的T细胞，里面的foxp3基因是不表达的。调节性的T细胞里这个基因是表达的。如果把已经表达的foxp3基因转到了普通的T细胞里，普通的T细胞也变成了调节性T细胞。这就证明了这个基因是能够产生调节T细胞的一个关键。

这样就构成了一个很完整的故事，关于外周免疫耐受的一种重要机制到此就发现了，对于调节性T细胞的作用也没有争议了。从那之后，它变成了一个非常热门的领域，研究的人非常多。

我看到中国有一个妄人在网上针对今年的诺贝尔奖评论说，诺贝尔奖的这些成果都没用。我们不说别的领域吧，生物医学领域的诺贝尔奖成果都会有用的，时间早晚问题。比如说调节性T细胞现在确认了，解决了一个很重大的免疫学的理论问题，那么它有没有实用的价值呢？当然有了。

首先，因为它跟自身免疫疾病有关系，我们就可以想到能不能用它来治疗自身免疫疾病。自身免疫疾病并不是都是因为foxp3单基因发生了突变，那是遗传的，如果发生突变非常严重。有的自身免疫的疾病病人也会产生调节性T细胞，只不过在发病的那些组织调节性T细胞量很少，所以控制不了T细胞去攻击自身的组织。那么一个治病的思路就是怎么样让发病的那些组织能够有更多的调节性T细胞，让免疫系统在那里平静下来，不要去攻击自己。类似的还有器官移植的排斥反应，同样也可以想要怎么样让移植的器官那一块有更多的调节性T细胞，这样就不用吃药，也能够抑制排斥反应。

这个研究还能够用于治疗癌症。后来板口的研究重点就是要怎么样利用调节性T细胞治疗癌症。为什么这会跟治疗癌症扯上关系呢？T细胞里的杀手细胞除了能够杀死病原体，如果发现肿瘤细胞不是正常的细胞，也能够把它杀死。但是肿瘤细胞很狡猾，能够躲过杀手细胞，不让杀手细胞去杀它。肿瘤细胞能够躲过杀手细胞也有几种机制，其中的一种机制就是能够调来大批的调节性T细胞，让杀手细胞不要杀它，让那里的免疫反应安静下来。所以治疗肿瘤一个思路就是要怎么样减少在肿瘤组织那一块的调节性T细胞。

目前的这些研究都还是很初步的，但是非常热门。要怎么用调节性T细胞来治疗各种各样的疾病，光是这方面的临床试验，现在在招募实验对象的或者已经在做的就有两百多个。但是都是刚刚起步。从一个基础的研究到进入应用，往往要花很长的时间，按照板口的估计，可能要再过二十年。他今年六十多岁了，他说不一定能够看到。我们希望这个成果早日转成应用，让板口能够看到。

2025.10.7.录制

2025.10.22.整理