方舟子的Blog

人体得了传染病后痊愈，就有可能对这种传染病产生免疫力，在一定时间内甚至终身不会再得同一种传染病。如果这种免疫力只能持续几年时间，古人就难以注意到：一个人在几年内不得同一种传染病，可能是预防得好，或是运气好。但是如果每个得过某种传染病活下来的人终身都不再得这种病，就很容易被古人注意到。天花就是这样的传染病，而且得过天花活下来的人往往脸部会留下点点瘢痕，相当于得过天花的广告，就更让人容易注意到，这些人到死都不会再得天花了。

于是就会有人想到，天花是每个人都要得一次也只得一次的，那么还不如人为让小孩得一次轻微的天花，以后就再也不用担心会得天花了。中国古人最迟在明朝时就已经想到要这么干了。天花病毒主要是通过飞沫传播，中国古人并不知道它是传染病，而认为它是天生藏在命门里的“胎毒”由于天气、饮食、惊恐等种种原因爆发出来了，人为地先把“胎毒”引发出来就好了。要怎么引发呢？要用天花病人流出的“毒”。天花的特征是会长痘，毒就被认为是在痘里，所以古人想到了把痘接种给小孩。但是用新鲜的痘浆接种很容易让小孩得了严重的天花死亡，在长期的摸索中发现如果改用痘痂接种，就会比较安全，采用的方法是把痘痂磨成粉塞进小孩的鼻腔中。

我们现在知道天花当然不是体内“胎毒”所致，而是感染了天花病毒，种痘实际上是人为让小孩感染少量的天花病毒，得一次较轻微的天花，从而终身对天花免疫。但仍然有少数人在种痘后会死亡，死亡率大约0.5%-2%，虽然比天花30%的死亡率低得多，但仍然有致命的风险。所以种痘术虽然在18世纪传到了欧洲，却没能推广，直到英国医生琴纳发现接种牛痘也能让人对天花免疫，而且没有感染天花的风险，接种牛痘预防天花才逐渐推广到全世界。

牛痘病毒是第一种真正意义上的疫苗，它与天花病毒很相似，既能激发人体对天花病毒的免疫反应，却又不会让人得病。但是其他的传染病并没有这种天然的疫苗，只能人工制造。一种制造方法是拿病原体来培养疫苗，在不停地传代之后，病原体有可能发生变异，毒性减弱，甚至失去了毒性，不会再让人生病，但是还能让人对该病原体具有免疫力。把这种毒性减弱的毒株筛选出来，就是所谓减毒疫苗，病毒还是活的，如果被接种者有免疫缺陷，还是有可能生病的。而且在疫苗生产过程中，病毒有可能继续突变，毒性又变强，被接种者即使免疫功能正常也可能生病。

这是活疫苗不可避免的风险。要避免这种风险，就要把病毒通过加热或加药剂的方法灭活。灭活疫苗非常安全，不用担心会被病毒感染，但是免疫的效果可能不如活疫苗，这是因为在对病毒做灭活处理后，病毒的结构遭到破坏，免疫反应没那么强烈，甚至不产生免疫反应，不一定能起到保护作用了。

避免活疫苗风险的另一种办法是人工制造类似病毒的颗粒。一个病毒由几种蛋白质构成，把编码这些蛋白质的基因放进体外细胞中让细胞生产这些蛋白质，这些蛋白质能组合形成类似病毒的颗粒，把它们接种到人体就能产生针对该病毒的免疫反应，但是它们不含有病毒基因组，就没有被病毒感染的危险。

免疫反应是由病毒上的抗原引发的，抗原往往是病毒表面上的某种蛋白质。一种病毒表面有几种蛋白质，其中有的蛋白质是病毒毒性的关键所在，例如冠状病毒表面的S蛋白是病毒入侵细胞的“钥匙”，如果免疫反应产生的是针对它的抗体，就能起到阻止病毒入侵的作用，是效果最好的免疫，而针对其他蛋白的抗体的免疫效果就没那么好。所以制备疫苗的一种办法是，不使用整个病毒，而只是用某种蛋白质或蛋白质片段来做疫苗。

用来做疫苗的蛋白质是通过基因工程的方法在体外用细菌生产的，然后再接种到人体。但是细菌生产出来的蛋白质构型和人体细胞生成的会有差异，这种差异有可能影响到免疫的效果。有没有什么办法能在人体细胞内生产抗原蛋白质呢？有的。一种办法是用某种对人体无害的病毒（例如腺病毒）作为载体，让它携带编码抗原蛋白质的基因。把病毒载体接种到人体，它就能够利用人体细胞来生产抗原蛋白质。

但是，如果被接种者以前被作为载体的病毒感染过，对该病毒有免疫力，那么接种的病毒载体就可能被消灭，没法在人体内诱导生产抗原蛋白质。而且，作为载体的是活病毒，虽然一般情况下无害，但是对某些人来说仍有致病风险。所以有一种办法是不用病毒做载体，而用别的载体，例如细菌中有一种环形DNA，有自我复制的能力，叫质粒，就可以用它作为载体，把编码抗原蛋白质的DNA放进去。还有一种办法是用编码抗原蛋白质的信使RNA，将它用纳米颗粒包起来，注射到体内被细胞吸收后，信使RNA利用细胞里的核糖体生产抗原蛋白质。

所以，有多种办法可以设计、制备疫苗。但是这只是疫苗研发的第一步，相对来说比较容易。每当一种新型传染病出现，很快就有人宣布制造出了疫苗，其实就是这第一步。更难更花时间的是要证明疫苗的有效性和安全性。为此往往先要做动物实验，给动物接种疫苗，看有没有毒性，是否能抵抗病毒感染。动物实验的优势是可以对实验动物做解剖看看器官有没有受损害，还可以给动物注射病毒看动物是不是已成功免疫。这类实验是没法对人做的，医学伦理不允许。

但是实验动物毕竟与人有别，动物实验证明安全有效的疫苗并不等于对人体也是安全有效的。所以接下去还要做人体临床试验。临床试验分三期。第一、二期分别有几十个、几百个实验对象，目的是要确定多高的疫苗剂量是合适的，看看疫苗有没有导致严重不良反应，能不能刺激人体产生针对它的抗体。第三期要找几千个甚至几万个实验对象，把他们随机分成两组，一组注射疫苗，一组注射生理盐水作为安慰剂，然后让这些人回到生活中去，等着其中有一部分人被病毒感染，然后比较二组感染人数是否有显著差异，就可以知道疫苗是否起到保护作用。同时还要追踪观察这些人是否出现不良反应。

所以第三期临床试验是很花时间的。一种新疫苗一个研发周期长达一年以上，大部分时间就是用在了第三期临床试验的招募、跟踪、等待上了。既然第一、二期并没有发现疫苗会导致严重不良反应，实验对象体内也检测到了针对疫苗的抗体，能不能就认为疫苗已被证明安全、有效，不用做第三期临床试验呢？这样不就可以让疫苗尽快上市吗？

但是不做第三期临床是很危险的。有的疫苗导致严重不良反应的概率很低，例如只有千分之一，那么这种不良反应在只有几十、几百个实验对象的第一、二期临床试验中就很可能不被发现。而疫苗一旦上市是要给所有的人用的，即使只有千分之一的不良严重反应也能导致很多人生病、死亡，而这些人本来都是健康人，不应该让他们冒这个风险。

而且，第一、二期临床试验只能证明疫苗产生了抗体，但是，有了抗体并不等于就对人体能够起到不被病毒感染的作用。有时候，抗体不仅不能预防病毒感染，反而在被病毒感染后增强了病毒的毒性，对身体造成更大的伤害。要证明疫苗产生的抗体能真正起到免疫作用，不会导致“抗体依赖的增强”，只有继续做第三期临床试验。

可见，疫苗的研发是急不得的，疫情再紧急，也只能按部就班地一步步证明疫苗的安全性和有效性。如果只用一个研发周期，花一、两年的时间就成功研发出了安全有效的疫苗，这是非常幸运的。疫苗的研发通常要多次尝试、花上十年左右的时间才会成功。甚至也可能一直就不成功。有很多传染病到现在也没能成功研发出疫苗。

2020.9.9.

（这是为《科学世界》的专栏写的，印刷前被“领导”下令撤下，专栏也撤销了。我与《科学世界》２０年的缘分至此结束。）