抗癌药紫杉醇(Taxol)的故事

2010年4月12日

紫杉醇(Taxol,paclitaxel)被FDA批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌,是一个来自天然植物的化学药物。它由BMS(Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市,当年销售即超过了9亿美元;2000年销售额达到了16亿美元,占该公司该年度药物销售额的10%。最初,紫杉醇是从短叶紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离获得,这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加的原生森林中。

1960年,美国国立癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)与农业部(the United States Department of Agriculture,USDA)成立了一个合作项目:采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1962年8月,在USDA任职的植物学家巴克雷(Arthur Barclay)从华盛顿州的某个森林中收集了7千克紫杉的枝叶和果实寄回了NCI。当时这种杉树还不太为人所知,这种籍籍无名也使其显得不重要。它中等高度,树皮呈红紫色,其针状叶细而扁平,轻微弯曲,不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中,掩映在高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重,腐败缓慢,用途有限。在它的抗癌作用被发现之前,林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧,或者打树桩当篱笆,把它当成一种“垃圾树”(trash tree)。

1964年5月,这些紫杉样品的粗萃取物在肿瘤细胞测试中显示了中等程度的活性。当时主管北卡“研究三角学院”(research triangle institute,RTI)分馏实验室的化学家华尔(Monroe Wall),将研磨过的紫杉原料中复杂的化学组分一一分离出来,使用生物活性测试为指导从中提取活性物质。他们反复尝试,不断试错,消耗了不少原料。仪器辅助以外,这样的工作需要超乎寻常的技巧、直觉和耐心,当然,还有运气。1966年9月,他们终于分离出了一个有活性的纯化合物,并确定了其分子式为C47H51NO14,但是收率很低,只有万分之零点四。1967年6月,华尔将这个化合物命名为紫杉醇(taxol)。因为他们确信其包含一个醇羟基,名字中的-ol指醇类;而tax-来自taxus,表明了它所来源植物的种类。

1970年初,通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术,华尔与同事瓦尼(mansukh wani)终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其它各种taxus杉树中得到的几种化合物的基本结构相似,都属于taxane环状体系,它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环,再一个四元环,环上缀了个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心,多个功能团,如是复杂,是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。1971年5月,他们在美国化学会杂志(Journal of  the American Chemical Society,JACS)上发表通讯报道了这个初显抗肿瘤活性的天然化合物;相形其它各种taxus杉树中得到的化合物,只有紫杉醇显示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家乃至其他一些人士的关注。

对于生物学家和病理学家们,他们好奇有个天然化合物有抗癌作用,想知道其作用机理。1979年,纽约叶史瓦大学(Yeshiva University)的分子药理学家霍尔维茨(Susan B. Horwitz)发现紫杉醇的抗癌机理独特,有别于在此之前发现的其它抗癌试剂。细胞有丝分裂时会形成大量管状构造物作为子细胞的骨架,在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解,完成细胞分裂。她发现紫杉醇能促进微管蛋白聚合,抑制微管解聚,从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具,探索细胞活性的未知领域。

化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引,想向造出这个分子的大自然挑战,找到实验室里的人工合成方法。这种从头合成,可以从药物化学角度解释这个分子的作用机理;紫杉醇溶解性很差,不易口服,在使用一段时间后肿瘤细胞对其有阻抗作用,合成研究可以将之改良得到毒性更小和药效更好的药物。一直到1992年时,大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。因为紫杉醇在天然来源中的含量很小,所以通过合成批量快速便宜地生产又是一种实际的驱动力。1993年底,斯克瑞普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的化学家尼克劳(K.C.Nicolaou)和佛罗里达州立大学(Florida State University)的化学家侯尔顿( Robert Holton)分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。侯尔顿使用樟脑为起始原料,历经30多步合成到最终产物紫杉醇,产率2%。尼克劳使用相似的起始化合物,而后也是30多步,但路线完全不同,得到紫杉醇的产率只有0.05%。两者都无法商业化批量生产。

在细胞测试阶段,所用紫杉醇量较小,所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉醇的活性时,华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底,华尔的需求达到了170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇,简直是从大海捞针一样。起初巴克雷鉴定树种,收集枝叶样品,还只是一个植物学家的行为,后来所需原料树量越来越大,从7千克到170千克,已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品,不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年,当紫杉醇进入到动物活体实验阶段,对其需求更达到了10吨。

短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖,一棵直径22厘米高度9米的树大约125年老,其树皮极薄,只有大约0.3到0.6厘米厚,这样的一棵树可以得到大约2千克树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木,收集紫杉树皮到分离萃取出紫杉醇,费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇,花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到,NCI在1983年才开始人体临床试验,直到1989 年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。1983年的第一期临床试验结果很好,1989年约翰斯•霍普金斯(Johns Hopkins)的研究人员发现紫杉醇对其他化疗失败的卵巢癌患者可达到30%的缓解率,虽然平均缓解期只有四个月,但传统上这类患者已无其他有效疗法。这些结果让紫杉醇名声大噪,昔日的“垃圾树”紫杉也跟着声名鹊起。为了得到紫杉醇救治癌症病人,砍伐树木,导致树木死亡。救人还是保树,这成了一个问题。

环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树,鼓吹生物多样性和保护原生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命,又拉动媒体和政客,“发现”原来紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍稀动物的保护者,在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末期到九十年代初期,关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是,完全超越了科研范畴,而成了敏感的政治事务。

NCI不堪其扰,而且因为财力和能力有限,1989年,第二期临床试验时,NCI向私有公司招标,合作开发将紫杉醇上市,其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作,承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇―这大约需要砍掉3万8千棵树,可以用来治疗一万多名病人。因为政府出台了新的伐木政策,BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。Taxus杉树家族中另有一种浆果紫杉(Taxus baccata),从它的叶子中分离得到的一种化合物,结构与紫杉醇的相关近似,堪称紫杉醇的近亲。侯尔顿教授发现了一个半合成方法,经过四步有机合成转换反应可以将之变成紫杉醇,产率高达80%。这个半合成的方法使得大量产出这个抗癌药成为可能。这个紫杉醇的前体化合物在浆果紫杉叶子中的含量甚丰,而且这种杉树在欧洲非常普通常见,叶子被摘取后可以重生,不会损害树木本身。环保主义者们终于无话可说,偃旗息鼓。在研究这种有机转换的过程中,还发现了一个比紫杉醇溶解性更好,活性是其2.7倍的化合物,后来被开发成了药物多烯紫杉醇(Taxotere)。

1992年底,在5个月内,FDA批准了使用紫杉醇治疗其它疗法无效的卵巢癌病人,1996年又批准它用于治疗晚期乳腺癌患者。后来还被批准用于治疗非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤。现在,BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇,药物价格基本由BMS确定。NCI-USDA的植物筛选项目曾经是一个野心勃勃的项目,但这个项目只存在了二十余年,尽管数十几万种植物被筛选,1981年,在这个项目结束时,没有任何植物产品到达临床试验阶段,后来也就一个被批准上市的紫杉醇而已。紫杉醇,BMS的第三大盈利药物,其前面二十多年的研究开发,花了三千多万,全都由政府机构和公众买了单。

小城图书馆

2010年4月12日

我们城区的图书馆是宝宝爱去的一个地方。馆外有个弯了几道弯的狭长池塘,池塘上两座朱红色小拱桥。池塘里和塘边草坪上有很多鸭子、雁鹅和海鸥。经常可见一群白色的海鸥扑扇着翅膀呼地飞起来,再散开飞走(“沙鸥翔集”,但是没有“锦鳞游泳”);或者一群麻灰色的雁鹅拍着翅膀排成一字形飞向天空(似古人描绘的“晴空一鹤排云上”)。虽然没有岸芷汀兰,塘边大草坪上的绿草也“郁郁青青”。

宝宝跟着爷爷奶奶把这个池塘叫作“鸭子湖”,他们曾经在湖边捡到过鸭蛋。鸭子主要是绿头鸭和花麻鸭,那儿还有两只大白鹅。曾经我看见过一对美国鸳鸯(woodduck),比中国鸳鸯体型小,雄鸳鸯的羽毛一样五彩斑斓。它们从池塘中间游过,身后划出两道波纹。我赶紧拿起摄像机在岸边追,想把它们拍下来。岸对面的一名男子,扛着一个看上去很专业的相机,也走走停停张望着找一个好的点和角度要拍它们。(这个人应该不是cornbug。)我们碰到了一起。他对我说:“这对鸟不常在这个池塘出现,是从别处飞过来的,隔一阵就飞来一次。”我说:“这种鸟跟中国的鸳鸯鸟很像,它们常常是雄雌相守。”他笑着说:“上次,我看见这只雄鸟在追逐另外一种鸭子里的一只雌鸟呢。”(那时我还没看过版主那篇讲鸟的文章)。池塘这儿的鸟们并不怕人。有人过来,它们往往还或者游过来或者走过来或者飞下来向人靠近—通常,走近池塘的人是来给它们喂食的。

池塘里还有几只大乌龟。有次我和宝宝在草坪上发现了一只后背翻过来了的乌龟,龟壳朝地,四脚朝天。我们把乌龟搬到了池塘边,慢慢放进水里,乌龟很灵活地游走了。某次,一群十来岁的小男孩们站在小拱桥上,把一只乌龟往水里扔,再从池塘里把它捞起来,再往水里扔。一位黑人中年妇女经过,义愤填膺地制止他们:“如果我把你们从这桥上扔下去,你们觉得怎么样?”顽童们马上作鸟兽散。

这片池塘和草坪,去图书馆的必经之地,被我视作图书馆必不可少的一部分。图书馆座落池塘的西边角,馆外有一个木头搭的凉台,从那儿可以看到池塘的中的一个小岛,岛上还有几棵树,几块凹凸的大石头,仿佛一个大号的日式盆景(bonsai)。我一直揣测这个图书馆还有这个池塘是日式风格的,也许在图书馆里有小城的城志,可以找到有关的历史说明,却一直怠于行动,没有找到确凿证据验证自己的胡思乱想。在图书馆朝东的一面大落地窗,可以看见池塘一角,当时天蓝云白,一群海鸥在飞,图书馆仿佛有一面鲜活的美丽屏风呢。

图书馆其实不大,一层也就两千平方英尺吧,二层更小,只有一层的四分之一。二层鲜有人去,上面主要是英文小说和杂志。我和宝宝上去,最大的乐趣是趴在护栏上看一层大厅里的众色人等:推着架子车整理书架的图书馆工作人员,有个是中学生义工吧;在电脑前查目录的老大爷;给儿子读故事书的妈妈;做作业的中学生……有位爸爸领着八九岁的儿子向一排书架那儿直接走过去,说:“这儿有一本很酷的讲宇宙的书,你看看吗?”好象亚裔的父母和小孩多。噢,看排排书架,井然有序,就让我很高兴了。看某排书架转角的沙发上,宝宝爸爸在那儿打盹呢。图书馆管理员刚整理出一车新还来的DVD推了出来,我带着宝宝冲啊冲下楼去看,机不可失呀。这个图书馆的书和音像资料看着不多,但是它与周边小城的一共十来个图书馆形成了系统,互通有无,可以彼此借还,所以实际的储藏量大着呢。虽然在网上可以查询预定,我喜欢在架子上“淘”,总会有惊喜。

一层里,我们最爱和最常去的是专门给小朋友辟出来的一块地方。这儿有玩具厨房,玩具舞台,小沙发,小桌子小椅子和乐高台;周围的书架上全都是给小朋友看的书和音像资料。常常是,宝宝在这里玩玩具不亦乐乎(还有其它小朋友一起玩咯);我看那些给小朋友看的书。我小时候怎么就没有这些书啊,这些书图文并茂,天南地北,有趣又可爱。虽然我看的英文论文比宝宝吃的盐还多,在这些小朋友的书里头,保不准还碰到不认识的单词呢。宝宝还喜欢玩有彩色键盘的电脑,上面有给小朋友画画和读书的软件,会移动鼠标就会玩了。

图书馆还举行各种活动:读书、舞蹈、手工、子女教育、报税甚至找工作,是服务社区的好榜样呢。

早起,在路上

2010年3月14日

早起的鸟儿有虫吃,那我们这些早起的人们呢?大多无非是为了生计而奔波吧?从我家车库出发到公司车库再步行到办公室,不堵车的情况下要四十五分钟左右;而要 走的高速公路,是有名的交通繁忙,在路上花上一小时甚至一个半小时,也不会让人太意外。为了避开上下班的高峰期,我选择了早上班早下班。如果能赶在七点之 前上高速,一般车流不太多,我可以轻松地踩到时速70迈甚至80迈。这种时候心情也是轻松愉快的,有古人轻舟快马的豪情。曾经咨询老陈从此城到彼城怎么走 要开多长时间,老陈简洁明了地给我讲了一下,说走某某高速从哪里出去要大概六个小时。然后他突然嘿嘿一笑,对我说:“你走,大概四五个小时就够了。”无非 是打趣我爱开快车罢了吧。早些年的时候,老陈从国内带来的发妻离他而去,此后他性情大变,其中一变就是讲话变得消极和负面,变得爱挤兑人了。对我,这还算 友好的吧。我每日上下班开车,还是老老实实跟车流走的。

天暖日长的日子里,早起是很爽的事情。清凉的空气让人清醒,而抬头,天空清洌,还 可见寒星几点。有一次,刚把车从小区拐到大马路上,车前窗“跳出”一个黄黄的大圆盘,在大马路的另一端。原来是月亮,月亮这么低,感觉往前再开开,触手可 及;这样正悬在我的车窗前,仍有点睡眼迷糊的我想,开着开着,也许可以开进去了。实际上,开着开着,月亮越来越高,越来越小了。路拐了弯,月亮离我远去 了。

在高速上开车,车前窗视野开阔,天幕好比是超巨幅的IMAX,看其上云卷云舒,十分壮观。有次大雷雨过后,在高速前方正好出现了两 道横贯高速公路两侧的彩虹,一道主虹,主虹外面还有一道副虹。大团大团的乌云上,这么稀薄透明的一弧又一弧的赤橙黄绿青蓝紫,仿佛彩笔绘就,胜似彩笔绘 就。这种总是让人讶异惊叹还有欣喜的迤逦与美丽该怎么描述呢?我刚开车经过的那段高速,多云仿佛要转晴;前方不远的天空则乌云卷积,饱含了雨滴;再远处一 定在下着瓢泼大雨。高速公路斜后侧,几道刺眼的阳光从云层后凌厉刺眼地透出来。就是在这几重强烈的对比中,彩虹映现出来,颜色层次分明,从左到右,接近完 美的半圆。我很想再看看,但是不可能停留。车继续前行,看不到彩虹了,雨噼里啪啦地打在了车窗上。

大 马也是早起的“鸟儿”之一。我高兴地向他描述我看到的彩虹。他讲有次他开车过海湾大桥,适逢日出,绚烂的朝霞映在海面,一轮红日喷薄,海面波光粼粼,仿佛 有很多各种层次的红色紫色蓝色金色在海水中荡漾。我说,“你一定忍不住想再多看几眼吧?”他正色说:“我得集中注意力开车,不要开到海里去了。”大马在 05年房市高点时在好学区买了贵房子,两口子都辛勤地工作,养着这房子和两个孩子。

在高速上开车,有时会后悔多看了一眼的。有天我开车经 过,看见一个摩托车手躺在了一辆大卡车车轮左后方,地上一滩血。他的身体跟那车轱辘比起来,都显得那么的孱弱瘦小。我发现他没有戴头盔。这,怎么能上高速 的?肯定没救了吧。车再往前,却赫然发现他的头盔滚在隔两条车道的路边。这人的身体横在车轮后的景象映在我脑中,挥之不去,一直让我后悔当时经过时瞟了 眼,看见了这惨象。

多看一眼也罢,少看一眼也罢。这样日复一日地开车,不是出门旅游看风景。马路两边的景色实在乏善可陈。有一段的防护墙 上,春天时爬满了绿藤,纵横交错,织成网状,上面点缀着一些红艳艳的凌霄花,算是有几分秀色。某段高速边,大约有个面包厂,在合适的时间经过时,可以闻到 烘烤面包的香味。除此以外,早起的奔波,谁知是不是早起的虫子会被伺机而动的鸟儿吞噬。去年时坏消息一个接一个。西蒙在网上浏览股市行情,看见股市暴跌的 时候,面色很难看。站在一边看的凯斯也说:“真糟糕。”他们工作年头长,401K里存的退休金大家都平均跌40%的话,他们损失的绝对金额数就相当可观 了。凯斯是我见过的最乐观的人,从坏事里也总是能看到正面的东西。这次他只说糟糕。来自中西部的他为人十分谨慎,前些年怎么也不相信房市暴涨的神话,等想 买房时已无力承受,现在仍然在观望。

那时听收音机里的新闻,常常 是:“××公司裁×万人…” “××公司裁×(>5)千人…”“××公司可能裁××人…”若不是上千上万级别的裁员,大概还上不了新闻叻。好像路上不那么堵了,真的是因 为一些人不用开车上班了么?新闻听烦了,更多的时候,我车上的收音机定格在古典音乐台。有一天,里头传出一首女声独唱的“罗密欧与朱丽叶”,当那女声 的音调慢慢升高,悠悠地,仿佛旋转楼梯,转着一点弧线,舒服又自然,向上攀爬,在顶点兜一下,再慢慢地悠着降下来时,那余音还在顶点袅袅一下,我一下被抓 住了,屏住了气息,全神贯注地侧耳倾听,不想错漏掉一点点她吞吐的气息。车流的嘈杂声令我实在难以忍受,而且我已经无法安全驾驶了,我把车拐到了路旁,停下来,仔细地倾听。这样甜美、 悠扬、宛转,又有点忧伤,声声撩拨甚至有点撕扯人的心肺,让人忍不住泪水涌出来。等到歌手唱完,收了音,我出窍的魂灵才开始回归。主持人也真通情理,没有马上开口说话。在歌手收完音后,沉寂了两三秒,这 首歌才算完全结束,主持人深呼吸一口气,播报下一个节目。我出窍的魂灵才完全回归我的身体,然后振作精神,重新出发,继续前行。

(Youtube上有这首电影插曲的意大利语版本,http://www.youtube.com/watch?v=5oHBEctFfs4)。网上找到的歌词和简介:

A Time For Us

———Love theme of “Romeo and Juliet”

peak Billboard position # 96 in 1969
- competing instrumental version by Henry Mancini charted at # 1
- from the 1968 film produced by Franco Zeffirelli and starring Leonard Whiting
and Olivia Hussey
- Words by Larry Kusik and Eddie Snyder and Music by Nino Rota

A time for us, some day there’ll be
When chains are torn by courage born of a love that’s free
A time when dreams so long denied can flourish
As we unveil the love we now must hide

A time for us, at last to see
A life worthwhile for you and me

And with our love, through tears and thorns
We will endure as we pass surely through every storm
A time for us, some day there’ll be a new world
A world of shining hope for you and me

For you and me

And with our love, through tears and thorns
We will endure as we pass surely through every storm
A time for us, some day there’ll be a new world
A world of shining hope for you and me

A world of shining hope for you and me

宝宝故事123

2010年2月6日

我愿意为你

我们一直鼓励宝宝自己吃饭,不要爷爷奶奶也不要爸爸妈妈喂饭吃。宝宝也挺独立自主,喜欢自己 吃。最初常常是勺子和手指并下,菜叶与米粒乱飞。这天宝宝在自己吃午餐,爸爸在那边边劳动边唱王菲的“我愿意”:“我愿意为你,我愿意为你,我愿意为你被 放逐天际……” 宝宝这厢大怒:“不要,我要自己吃!”—–宝宝以为爸爸在表忠心:“我愿意喂你”呢。

下雨了

到家了,爸爸把宝宝从车上的座位“卸”下来,一边嘴里在叨叨,唾沫星子溅到了宝宝的头上。宝宝大叫:“爸爸,下雨啦。”

面包车

宝宝喜欢看动画片“Cars”。在路上,爸爸指点给宝宝看,“这个是轿车,这个是面包车……”到了面包车前,宝宝往车里看,问爸爸:“面包在哪?”

从一则利匹妥广告说起

2009年10月25日

最近开车上下班每天都听到收音机里播放一个关于利匹妥(Lipitor)的广告。一个富有磁性的男声说: “利匹妥能成功降低胆固醇,……,(吧啦吧啦)。现在还没有FDA批准的非专利版本的利匹妥,如果您换用其它的降胆固醇的非专利药,等于是使用一个完全不同的药方。如果利匹妥对您管用,为什么要换呢?”这个广告前半部分讲利匹妥被FDA批准了,可以治疗心血管类疾病和降胆固醇等,自然是在推销这个 药物;后部分则“阻击”与立匹妥竞争的同类药物,尤其是价格相对低廉的非专利药,最后来一句“如果利匹妥对您管用,为什么要换呢?”,温和的反诘腔调,实则是循循善诱人只用利匹妥。无可否认,这是一个还不错的广告:内容清晰而详尽地讲了自己的药用与药效;“阻击”同类药物时,手段巧妙,不是过分贬低和抨击,在法规管理的适度范围之内。

但是,与利匹妥同类的降胆固醇药那么多,它们也都是FDA批准的,同样治疗心血管类疾病和降胆固醇,一定要选利匹妥吗?为什么其它降胆固醇药比如默克公司的佐克(Zocor)已经有了非专利版本,而辉瑞公司的利匹妥还没有?吃药一定要吃昂贵的品牌药 (Brand name drugs)吗,选择同样疗效而价格低廉的非专利药(Generic drugs)对病人岂不更合算?

利匹妥和佐克都是品牌药。品牌药是制药公司开发出的新药,这个新指当初开发出这个药时,这种药是治疗某种疾病的新的化学或生物分子,或已知的化学或生物分子有新的治疗用途。开发出该药的制药公司拥有该药的专利,专利保护期20年。当公司推出这个新药时,会给它一个品牌品,同步面市。药物的品牌名,也叫商标名。制药公司给其药物起品牌名,好象父母给小孩起名字,一般要起得响亮,容易记,不犯文化忌讳,有纪念意义,能讨好彩头。品牌名要注册,这个名字从而在商标法保护范围内,其它公司未经授权不得乱用。一个药物的活性成分往往是某个化学小分子或者是生物大分子如多肽或者蛋白质等。制药公司 给药物有另外一个名字反映这个化学组成,这个名字叫通用名或者说非专利名,一般从活性组分的化学名称提炼而来。比如说,利匹妥是辉瑞给这种降胆固醇药定的商标名,其活性分子是一种抑制素,化学名称太长太复杂,它的通用名叫阿托伐抑制素(Atorvastatin)。佐克是默克公司的降胆固醇药的商标名,它的非专利名是奚姆伐抑制素(Simvastatin ),其活性成分也是抑制素的一种。常用的解热镇痛药泰诺(Tylenol)的通用名则是乙酰氨基酚(acetaminophen ),基本完全来自其活性小分子的化学名称。

根据1984年的“药物价格竞争和专利期限重生法案” ,品牌药的专利保护期过期后,其它公司也可以生产制造这种药物,此即所谓的非专利药。它根据品牌药的生产法复制而来,与品牌药有相同的活性成分,其用途、剂量、强度、服用法、质量、药效和安全性能与品牌药一样。但是他们不能使用同样的商标名,而是使用反映化学组成的通用名以明晓世人这是该品牌药的非专利版本。这些药会另外标明生产厂家的名字,也可能用营销商店的名字(即所谓的Store brand)。

品牌药的开发历经前期的体外研发阶段,而后还必须经过严格的三期临床人体测试,整个过程平均需要十多年,花费上亿。新药刚上市时,制药公司还要打广告让医生 和公众了解和信任这个药物,这也是一笔不菲的营销费用。所以新药被审批通过后,FDA会让开发出该新药的制药公司拥有一段时间的绝对市场营销权,以保证制 药公司一定的盈利,鼓励制药公司开发新药。对非专利药而言,无需研发和营销方面的巨额花费,一般而言,一个非专利药的成本可能只占其原始品牌药的15%到 20%,所以它们的价格也比原始品牌药低很多。比如乙酰氨基酚,从上世纪末就开始使用,本世纪50年代后被公众广泛接受,因专利早已过期,众多厂家生产。 同样的包装,50粒药丸,每颗含500mg有效成分,品牌药泰诺的价格是8.99 美元;而RiteAid本店的非专利药乙酰氨基酚只要5.99元。同样20粒胶囊,每粒500毫克有效成分的包装,泰诺的价格是5.69美元; RiteAid的对应非专利版本则是3.99美元。在非专利药出来之前,泰诺的价格更高。那么两者的药效有差别吗?没有。实际上,有研究心血管药药物的临 床实验结果表明,非专利版本和其原始品牌药的效果与安全性毫无二致。有个加拿大的网站上卖佐克,每粒10mg有效成分共84粒药丸,价格65美元,然而其 相应的非专利药,每粒10mg有效成分共112粒药丸,则只要58美元。在美国,佐克和利匹妥的价格比加拿大高一倍多。据分析家估计,现在病人每天使用利 匹妥的花费大约是2.5到3美元,如若其非专利药出来,费用可降到75美分到1美元,碰到打折的店,甚至可以低到10美分一天。

所以对于病人而言,能治病的新药是福音,能治病的非专利药何尝不是更实惠?制药公司开发新药,福祉世人,然而药物同时也是商品,需要给公司带来利润和效益。各制药公司开发药物,有研发方面的竞争,也有商务策略上的竞争。降胆固醇药的市场宏大,小分子药物降胆固醇的一个主要手段是抑制素类药物,与 辉瑞的利匹妥竞争的有老对手默克的佐克和美伐克(Mevacor/Altocor), 以及诺华的莱斯可(Lescol),BMS的普罗伐克(Pravachol),阿斯特拉-詹尼卡公司的克来斯妥(Crestor)和拜尔公司的贝克(Baycol)等。其中,默克公司实际上是研究开发抑制素降胆固醇小分子药物的先驱,率先开发上市了这类药物中的第一个新药美伐克。从研究机理到产生一个在人体上安全有效的药物,以 及向公众教育降胆固醇与防治心血管类疾病的重要性,和让他们接受使用小分子化学药物来降胆固醇,默克都花了很大的功夫和投入很多时间与资金。辉瑞的利匹妥只是一个防制药物,比美伐克晚出现了十年,算是站在巨人的肩膀上吧。因为这个药物在人体上的疗效范围较大,不会被某些肝脏中的酶代谢降解,所以比其他的同 类药物略占优势。辉瑞十分擅长促销,所以利匹妥的市场份额越来越大,短短几年内就赶超同侪,把持了降胆固醇药的头把交椅。回顾这段历史,可见,在利匹妥之前,有其他的行之有效的降胆固醇药;在它的同期,它也不是独霸天下只此一家的。病人可以根据医生指导在这几个药中选择适合自己的一个。

这个晚出现,给了利匹妥另一个好处,那就是竞争对手的专利保护期纷纷失效了, 它仍然在专利保护期内,享受着绝对市场营销权。佐克的非专利药在美国已于2006年6月上市,非专利版本的普罗伐克和美伐克也已上市,而利匹妥的专利到 2010年后才失效。非专利药低廉的价格也给利匹妥带来了冲击。利匹妥是全球销售额最高的药物,2008年在美国的销售额是124亿美元,是给 辉瑞公司盈利的数一数二的药物,所以辉瑞想方设法意图延长利匹妥的专利有效期,防止非专利药厂商来瓜分利匹妥的市场。技术手段上,通过将利匹妥与其他药物 形成组合疗法和改变利匹妥配方等申请新专利。2006年,FDA没有批准利匹妥与另一药物的组合疗法,辉瑞深受重创。今年,因为已经临近利匹妥专利过期之时,有药厂已经开始或意欲生产利匹妥的非专利药了。辉瑞或者与其打官司,或者与其谈判达成协议,用各种手段让它们推迟这个非专利药上市。另外,辉瑞加大了力度,通过广告、游说和拉拢雇佣一些大夫官员来宣传利匹妥,阻击竞争对手们的非专利药。这则广告就是一个例子。

它听上去很美,实则也不尽然。保险公司一般鼓励病人使用非专利药,现今美国70%的处方药都是非专利药。病人能用奚姆伐抑制素,干嘛一定要用佐克?又为什么不从利匹妥转换使用非专利版本的佐克。确实,从2006年6月后,很多大夫和病人转而使用佐克的非专利药了。使用非专利药,负担得起的病人能省钱,收入低的病人也负担得起,保险公司的效率可以提高,非专利药的冲击也会促使制药公司继续开发新药,而不是固守着已有的品牌药来“摇钱”。

这则广告还不算太过分,过分的是言过其实或者弄虚作假。今年9月,辉瑞公司被FDA重罚了23亿美元,FDA指控它是通过不良手段推 销药物的“惯犯”,而且故意将某些没被FDA批准通过的适用病症也加在某些药物的广告中,等于是欺骗误导医生和病人。这个罚款数额创造了历史记录,也给了辉瑞乃至其它的制药公司一记警钟。

妈妈怎么给宝宝刷牙

2009年10月10日

宝宝的牙长出来后,保健大夫就建议要开始给宝宝刷牙了。那时宝宝还小,根本无法听懂指令和配合妈妈,所以妈妈采取的策略是宝宝喝完奶后,再喝点水,以免奶里的糖分残留在牙齿上引起蛀牙。一岁半后,宝宝的乳牙都长出来了,也能听懂很多话,妈妈决定要开始给宝宝刷牙了。妈妈先给宝宝买来了幼儿牙刷和可以吞食的儿童牙膏。妈妈自己刷牙的时候,先让宝宝在旁边“观摩”。妈妈刷完了,该给宝宝刷了。妈妈先给宝宝解释了一下,然后让宝宝张开嘴,用没放牙膏的空牙刷来给宝宝刷。宝宝张开嘴,然后合上上下牙关,一下咬住了牙刷。妈妈说,“张开呀,张开呀”。几个回合后,总算刷完了。然后又让宝宝漱口。妈妈也是先示范。然后用可饮用的凉水给宝宝,果不其然,第一口水宝宝喝下去了。妈妈引导了半天,宝宝终于学会了把水咕噜几下然后吐出来。

几次之后,开始使用牙膏了。妈妈先解释,这是有牙膏的。宝宝舔了舔,吧嗒吧嗒,觉得好吃。妈妈赶紧说,“不要吃呀,不是吃的”。妈妈拿《天线宝宝》里的榜样教育宝宝: “Fiona和Francis有没有刷牙呀?……她们怎么刷的呀?……哦,这样刷,这样刷……”宝宝终于明白了,榜样起作用了。妈妈赶紧表扬和鼓励:“真乖呀。”“刷得多干净呀。”“真聪明呀。”“下次还这么刷,好吗?”“刷牙好好玩啦,对吗?”

坚持了几周之后,宝宝好象厌倦了这个游 戏。妈妈刚把牙刷放宝宝嘴里,宝宝要么一口咬住牙刷不松口,要么就猛摆头。哎呀,真麻烦。妈妈只好哄,说,“看,这是什么牙刷呀?”“恐龙呀。”“牙膏上 有狮子吗?还有毛毛虫。你在哪里见过狮子呀?”就是为了把宝宝的注意力忽悠过来,让宝宝配合妈妈,“张嘴,Please!”

又过了一段时间,宝宝不吃妈妈这一套了。妈妈刚把牙刷拿起来,宝宝干脆抬起胳膊,埋下头,拒绝刷牙。妈妈给她戴高帽子也不听,拿小动物诱惑她也不听。折腾来折腾去,故意摆头,还窃笑。妈妈生气了,放下杯子牙刷,板着脸走开,扑到了卧室床上,头埋在被子里,只给这世界一个后脊梁。妈妈一天也很辛苦呀,跟宝宝说好话那么多,也不容易不是?宝宝不知道发生了什么事,“咚咚咚”赶紧跑到了卧室,看见妈妈这个样子,悲痛地嚎啕大哭起来。过了不到一分钟,妈妈抬头轻声问:“去刷牙吗?”宝宝说:“唔,刷牙。”乖乖地,被妈妈牵到了浴室;乖乖地,配合妈妈刷完了牙,漱好了口,整个过程顺利毫无抵抗,历时两分钟。

妈妈很高兴这个秘密新武器。哄、劝、诱总是要花十多分钟的呀。几次三番后,常规武器失效时,妈妈就使出这个杀手锏。嘿嘿,屡试不爽,每次宝宝都很动情地赔出一些眼泪。不过,妈妈觉得宝宝哭的声音越来越小,动的情越来越弱。这天,宝宝又抬起胳膊埋下头不肯刷牙了。妈妈折腾半天,最后板下了脸,把杯子“重重”地一放,“噌”,就见宝宝滑下小椅子,转身就往卧室跑去,剩下了妈妈在洗手间,笑也快笑死了。

欲知妈妈再用何高招让宝宝刷牙?妈妈暂时也不知道。

买菜

2009年10月10日

没来美国之前,有同学说在美国吃不到豆腐,她于是买了本教怎么自己磨黄豆做豆腐的菜谱。她还说她哥哥在美国自己发豆芽。等我到了美国,发现其实美国的各大城市甚至一些中小城市,基本都已经有了华人开的菜蔬食品店,豆腐是必然有的;就连一些美式食品超市里也有豆腐卖。

抵达美国的第一天,放下行李没多久,晕晕乎乎就被师姐拉着去美式食品超市买菜。但见这超市高大宽敞明亮,货架整齐,各色菜蔬水果肉类品种丰富,摆放有序。那些或绿或红或白的蔬菜水果颜色鲜艳又娇嫩,个子也大,而且,隔一会儿,就听“滋—”的声音,放蔬菜的货架顶上喷出如烟如雾的细水流,洒在那些蔬菜上,难怪它们能保持流光溢彩的娇嫩。猝不及防地,我被那滋声吓了一下,水汽润湿了我探头看蔬菜的脸;超市里冷气开得大,我忍不住打了个喷嚏。

美式食品超市里货物品种固然丰富,然而很多东西我却第一次见。比如说那些香料吧,能有几十种,很多我连名字都没听说过。象那绰号“lady finger”的小纺锤型的秋葵,切开来粘乎乎,按通常炒青菜的做法炒了,吃上去却感觉有些犯酸。好的是,那儿的半成品和成品比较多,忙的时候,切好的沙拉拌一拌,匹萨在烤箱烤一烤,汉堡用微波炉热一热,就把肚皮和胃口打发了。那儿的鸡蛋、牛奶和肉类比较新鲜;蔬菜水果都理得干干净净整整齐齐,卖相好,质量可靠。美式食品超市里差不多都有鲜花卖,有盆栽的,以及大捧的花束:红的黄的粉的玫瑰,艳丽的黄色菊花,或者花蕊长长容易掉粉的百合。我们以前住的地方街对面就有个美式食品超市。晚饭后,一家人会去那儿遛个弯,顺便捎带点什么回来。

中西部的中式食品店,一般门面都小,东西摆放拥挤,好像杂货铺。其时新蔬菜的数量和质量难有保证。东西海岸的大城市,因为华人多,中国超市也就大。波士顿的“李小二”是那儿的华人对某个中国超市的昵称。加州的“99大华”,十几家连锁店横贯北加到南加,规模可与美式食品超市媲美。这些超市里有来自中国各地的蔬果和调料,港台风味的居多;还有来自日本和东南亚的蔬果调料和点心。在那儿我终于见到了久闻大名的榴莲和鱼露。在中国超市买过东南亚人喜欢的大个青木瓜,切成细丝凉拌了吃,清脆爽口。象苦瓜、芋头和香菜等等,在美式超市永远没有,只能在中国超市买到。中国超市没有务虚的鲜花束卖,除了台湾人喜欢的兰花,装在盆里,但是一般都有务实的活鱼卖,装在巨大的鱼缸,水浑浊发黄,鱼游来游去,特色鲜明。

中国店里有速冻包子饺子、老干妈、油盐酱醋茶,标着中国汉字,店里放着港台流行歌曲,店里走来走去的中国人,就是一个小的中国世界了。还有国语笑话可以听啦。有天我对柜台后的小二说:“来两只猪脚。”忙碌的小二突然抬头很严肃地对我说:“猪有四只脚呀,为什么只买两只?”我一愣,然后对他眨眨眼,故意压低声音对他说:“这样这猪就不会在我家里跑了。”他和他旁边的另一个小二都哈哈大笑,他麻利地将两只猪脚装袋,称重,扎好,高高兴兴地交给了我。另一厢,听一女声娇嗔曰:“这鱼这么小,塞牙缝都不够呀。”小二嗔back,说:“哟,您这牙缝可真够大的。”

前不久,发现了另外一个别有特色的买菜的好去处:农夫市场(Farmer’s Market)。在一片开阔的空地,农场主们或者中介吧,自己搭起棚摆起摊卖蔬菜水果。往往是前一天甚至当天采摘的,装在卡车里运来,卡车就停在棚子后。这些蔬果无疑非常新 鲜,很多还标榜是有机食品(Organic)。有些蔬菜在超市里是见不着的。那大白桃,一个半磅多,皮薄肉嫩汁甜,摊主们切了片给免费品尝。新出土的嫩花生,不用烘焙,直接就可以吃,有的壳都还没有变硬,捏得出水来。带着孩子逛农夫市场,孩子特喜欢,好奇地东张西望。市场里总还有一位“流浪歌手”在一隅支起了音箱边谈吉它边唱 歌,打开的吉它盒放在前面,买菜的人经过时往里面放一点钱。

货源充足了,“巧妇”们也不再有无米之炊的烦忧,TA们各显神通,做出各种佳肴。能做地道的中国菜,也有博采众长兼收并蓄中西结合的DIY新菜式。网上有些人写菜谱,配照片,因此成一方大家。文学城里的“毛毛妈厨房”,西西河的GraceUSA,还有会做精致点心的“EuphoCafe”,都甚受爱饕餮的网民们追捧。我和老公都喜欢从那儿如法炮制些菜点来改善生活。

我老家有种藕梢,是池塘里初发未长大的嫩藕的前身,只在初夏短短的一两个月内才有。在老家也只可能在“农夫市场”上买当天的时新货。这个在美国无论中国 美国超市都没有,也不可能有吧,也不可能自己象发豆芽磨豆腐一样去做的。前段时间去小学同学家做客,他们居然从某个超市里“发掘”出了罐头装的藕梢,(当然这藕梢不是家乡那种脆嫩的藕梢),拌小红尖椒炒了吃,即使难以完全传达记忆中的家乡风味,创意和心意真是百分之百。

“孤独的乔治”有新篇

2009年10月5日

我看见了乔治,那个“孤独的乔治”。它体型硕大,据说有200多磅,令人印象深刻。它的甲壳高拱,脖子细长,头小小的,昂起头来给人感觉有点象长颈 鹿。它就是那个著名的象龟,不过我看见的是录像上的它而已,它现在居住在南美戈拉帕格斯群岛之一的桑塔克鲁兹岛上的达尔文研究站中。戈拉帕格斯群岛上的巨 龟很有名,“孤独的乔治”是其平塔岛龟种里剩下的最后一只,堪称当今世界上已知的最珍稀的动物。

那儿曾经有很多的巨龟,而且在不同的岛上,因为对不同生态环境的适应,巨龟的形态也多种多样,比如龟脖子的长短,龟甲平伏或高凸等。1835年查尔 斯·达尔文曾到此群岛考察,观察到了这种现象,促进了他的基于自然选择的进化论的成熟。19世纪后因为渔夫和海盗们的捕杀,以及生存环境被破坏,戈拉帕格 斯群岛上巨龟的数量迅速减少,原来多种形态的龟种,有些已经灭绝。1964年开设的达尔文研究站,旨在保护仍然幸存的动物。科学家们将一些幸存的濒临灭绝 的雄龟和雌龟带回研究站,让它们交配,待它们产卵后,将龟蛋小心翼翼地挪到恒温箱,孵出小象龟,“抚养”它们长到5岁能自我保护抵抗外界侵袭后再送回到岛上。这种措施很成功,保护了好几种濒临灭绝的龟种。曾经,岛上的山羊对植被破坏严重,厄瓜多尔政府1959年将戈拉帕格斯群岛划为国家公园后,公园守卫们进行了旷日持久的灭杀山羊大战,岛上的植被开始回复了原来的生机,象龟们的生活环境得到了很大的改善。

当时以为平塔龟已经灭绝了。1971年12月有位生物学家发现平塔岛上有只独来独往的巨龟。1972年到处杀山羊的守卫们终于找到了这只雄龟,把它带回了研究站,并亲昵地叫它“孤独的乔治”。它的故事传遍了全球。研究站曾悬赏一万美金想找到一只平塔岛雌龟给乔治配对,希望它的基因仍然能传下去,然而至今无人兑奖。1993年起,乔治被安排与来自邻近岛上某个相近亚种的两只雌龟住在了一起,乔治终于不那么孤独了。假如它们能产下小象龟,虽然不是纯种的平塔龟,起码,还有一半乔治的基因。科学家们估计乔治现在大约在60到90岁之间,象龟的寿命能长达150多年,所以乔治正当壮年,而且它身体健康,小乔治的出现当指日可待。

然而,乔治一直在考验拭目以待翘首以待的科学家和感兴趣的公众们的耐心。十多年来,一直没有这样的喜讯传出。科学家们还采取了一些性刺激的措施帮助乔 治学习如何和雌龟们交欢。终于,到了2008年7月,研究站发布了新闻,乔治的一个老婆下了几个蛋。遗憾的是,四五个月后,这些蛋都没有孵出小象龟 来。科学家们失望又伤心。今年7月,在一个居然完全相同的日子,21号,戈拉帕格斯公园又报道乔治的伴侣之一下了5个蛋,而且状况良好,但要等到11月份 才会确定这些蛋能否孵出小象龟。

据科学家们对群岛上现存的部分象龟的DNA序列分析的结果,在伊莎贝拉岛上的一只雄龟有一半基因与乔治的相同,它应该是某个平塔龟和伊莎贝拉龟杂交的第一代后裔,是乔治的表亲或堂亲。伊莎贝拉岛上有两千多只象龟,也许其中还隐藏着一只纯种的平塔龟也未为可知。乔治呀,乔治,如果你懂,你是否会为找到亲人而欣喜?或者,将为人父更令你喜悦?

据说,地球上的生物99%的都灭绝了,乔治能侥幸残存下来,若能在现代科技手段和人类的关爱下有子嗣将基因传递下去,应该是一段有趣的生态保护佳话吧。祝福乔治能瓜瓞绵延,子孙后代生生不息,永不再孤独。(祝福的大话是这么说的,谁知多少年后,人类也好,地球上的其他生物也好,是否都会灰飞烟灭,因为进化不知终点,没有方向,只是,自己不要让自己死得太快。)

《细胞叛逆者》中文译本链接

2009年8月29日

《细胞叛逆者》中文译本链接

作者:罗伯特·温伯格

http://www.shuku.net:8082/novels/zatan/xibaopnz/xibaopnz01.html

胡萝卜须网友不用道歉

2009年8月11日

现在忙,我回头再仔细看你今天的文章,然后修改我的原始博文。

不用道歉,我会虚心接受你的意见。难得有人帮我该文章(这么仔细认真),我可不愿谬种流传。

我回头还会把你的科普文章找出来看。