方舟子的Blog

今年诺贝尔生理学奖颁发给了光遗传学。这是意料中的。自从光遗传学在20年前问世以来，给神经科学的研究带来了一场革命，很多人都知道光遗传学获得诺贝尔奖是早晚的事。特别是这十年来，每年预测哪项生物学研究会获得诺贝尔奖，光遗传学往往排在前面。这几年来每次诺贝尔生理学或医学奖颁发，饶毅都会大骂诺奖委员会发错了。但是这一次饶毅没有骂，因为他以前也和别人一样曾经预测过光遗传学会得诺贝尔奖，只是对发给其中一个获奖者隐晦地表示不满。

光遗传学为什么这么重要呢？为什么说它给神经科学的研究带来了一场革命？

大脑是最复杂的器官，特别是人脑。别看人脑那么小，里面包含着860亿个神经细胞。这些神经细胞彼此联系，组成了无数神经回路。这些神经细胞、神经回路就决定着大脑各种各样的功能。不同的神经细胞、神经回路，决定着不同的功能。

我们怎么知道某种神经细胞、某个神经回路起到什么样的功能呢？那就要刺激它，让它产生神经信号——一种电信号，看会出现什么样的结果。以前用电或者药物来刺激，但是这种做法有很大缺陷。首先，不够精准，刺激到的神经细胞、神经回路是比较大范围的。其次，会对神经细胞造成损伤。再次，用药物刺激反应比较慢。所以需要有一种刺激的手段，非常精准，又不会造成损伤，而且反应极其迅速。

跟沃森共同发现DNA双螺旋模型的克里克称得上是上个世纪最伟大的理论生物学家，在分子生物学有不少的贡献，晚年转型去研究神经科学，当然是从理论上做研究，不做实验。克里克在上个世纪90年代末曾经提出来，可以用光刺激神经细胞。让光作为神经细胞的开关。但是，神经细胞怎么会对光产生反应呢？此前有人尝试过，往神经细胞里注入色素，或用激光刺激神经细胞，但是这些做法会对神经细胞造成损伤，反应也不够快。克里克提出，可以借助分子生物学的方法，对神经细胞进行改造，让它能够对光产生反应。这就要用到遗传工程，在生物学上就被叫做遗传学。所以，克里克可以说是第一个提出光遗传学概念的生物学家。

但是，克里克也不知道能够怎么对神经细胞进行改造。他说这听上去像是异想天开，不过也不是不可能的。的确不是不可能的。突破来自于跟神经科学的研究完全没有关系的另一个领域。

很多单细胞的生物，包括细菌、古菌、真菌，都有对光敏感的蛋白质。这次诺贝尔奖获得者中有一个是德国的黑格曼，他研究的是一种绿藻。绿藻为什么是绿色的？因为有叶绿素。叶绿素要进行光合作用，就需要有光。这种绿藻有趋光效应，哪里有光就往那里游过去，它上面有鞭毛可以游动。为什么它能够有趋光效应？因为这种绿藻虽然是单细胞的，但是有一个像眼睛一样的眼点，眼点中有能够感光的蛋白，叫做视紫红质。人类的视网膜能够感光也是因为有视紫红质。

黑格曼的研究发现，如果用光刺激绿藻的眼点，里面的视紫红质就会将细胞膜的通道打开，带正电的阳离子就会从这个离子通道流入细胞，形成了电流，给鞭毛带来了能量，鞭毛得以摆动，绿藻就往光的方向游了。

黑格曼还去测了一下从光刺激到绿藻产生反应需要的时间长短。测的结果发现，起反应的时间极短，只要0.5毫秒。这个反应速度是极快的，跟人的眼睛视网膜做一个对比就知道了。用光刺激视网膜的视紫红质，它也会产生电信号传到大脑，我们才能够看到图像。但是这个过程需要10毫秒，是绿藻的反应时间的20倍。

为什么人的视紫红质从感光到产生电信号的反应时间要这么长呢？这是因为视网膜里的视紫红质感受到光之后，跟一系列的蛋白质发生反应，最终才产生电信号，需要的时间就比较长了。黑格曼推测绿藻的视紫红质反应那么快，是因为它自己就能够产生电信号，不需要再借助别的蛋白质。也就是说这是一种很特殊的光敏蛋白。他就想把这种蛋白质纯化出来。但是绿藻的这种蛋白质非常脆弱，很难纯化。黑格曼实验室花了十年的时间都不成功。

直到本世纪初，日本科学家将这种绿藻的几千个基因的序列都测定了。黑格曼实验室在这些基因序列中寻找，发现其中有两种基因序列跟别的生物的视紫红质基因序列很相像，意味着这可能就是他们要找的那种蛋白质的基因序列。他们将这两个基因给克隆出来了，下一步要用它来表达出蛋白质，研究它的功能。

黑格曼想到了去找一个一起在普朗克研究所工作的德国科学家、这次另一个获奖者纳格尔，合作研究这个问题。纳格尔也在研究视紫红质，研究的是细菌的视紫红质。他已经能够将细菌的视紫红质的基因转入爪蟾的卵细胞，让这种蛋白质表达出来，而且能够对光起反应。

黑格曼将他克隆出来的那两种蛋白质的基因给了纳格尔去做实验。纳格尔实验室将这两种基因转入了爪蟾的卵细胞，用光刺激，发现的确能够起反应。一种是对绿蓝光起反应，但是比较慢；一种是对蓝光起反应，反应的速度很快，只需0.2毫秒。所以后来用的都是第二种蛋白质。

纳格尔研究还发现了这种蛋白质反应那么快，是因为除了能够感光，还执行着另外一个功能，是细胞膜上离子通道的蛋白质。它本身就控制着细胞的离子通道，不需要再借助别的蛋白质。用蓝光去照它，蛋白质的构型发生了改变，就把离子通道打开了，阳离子从外面流进细胞，就产生了电信号。这两种新发现的蛋白质都执行两个功能，既是离子通道的蛋白，又是感光的蛋白，命名为通道视紫红质，简称ChR，后来一般都是用反应快的第二种，简称ChR2。

纳格尔和黑格曼在2003年发表论文公布了他们的发现。第二年引起了斯坦福大学一个助理教授的注意，就是今年的第三个获奖者戴瑟罗斯。戴瑟罗斯在斯坦福大学读了医学博士，还读了PhD，并做了博士后。2004年，他留在斯坦福大学当助理教授，刚刚组建了自己的实验室，研究要怎么样精准地刺激神经细胞。纳格尔和黑格曼发表的关于ChR2的论文，让他和实验室同事想到了，可以用它来作为让神经细胞起反应的开关。

所以戴瑟罗斯就给纳格尔写信，向他要来ChR2的克隆。他们实验室将这个基因转入到了体外培养的老鼠神经细胞里，用蓝光一照，这个神经细胞马上就产生了电信号，光一停，反应马上也就停了。这不就是大家都一直在寻找的，能够精准地、快速地、无害地刺激神经细胞的那个开关吗？

但是，这是体外的反应，活老鼠是不是也会这样呢？他们将这个基因转入到活老鼠的神经细胞里。在老鼠的颅骨上打一个洞，对准一块已知在控制着老鼠运动的大脑区域。从这个小小的洞伸进一根光纤，就可以往里面照射光了。一照射蓝光，神经细胞里的ChR2产生了电流，就可以看到老鼠的胡须动起来了。光一停，老鼠这个动作也就停了。这就说明了ChR2是可以作为活体老鼠的神经细胞的开关的。

他们写成了论文投稿，觉得这个发现很重大，投到了最好的期刊美国的《科学》杂志，结果被拒稿了，编辑不认为这有发表的价值。他们改投到英国的《自然》杂志，也被《自然》杂志拒稿了，编辑建议他们投到《自然》的子刊《自然·神经科学》，被接受了。论文发表之后引起了轰动，世界各地的神经科学实验室纷纷找他们要这个克隆。戴瑟罗斯说，他给多少个世界各地的实验室寄过ChR2克隆，记不清了，可能有几千个吧。光遗传学因此诞生了。

饶毅因为这个诺贝尔奖，表扬斯坦福大学的华人生物学家钱永佑“礼让”。饶毅说，说戴瑟罗斯是钱永佑的博士后，刚刚组建了自己的实验室；他拉去一起做研究的，是钱永佑的博士生博伊登，这个项目完全是属于钱永佑的实验室，钱永佑可以把这个项目拿过来在他的实验室做，但是钱永佑没有，表现出“温良恭俭让”。

其实戴瑟罗斯不是钱永佑的博士后，而是曾经在钱永佑手下读过博士，1998年就毕业了，去Robert Malenka实验室做博士后。戴瑟罗斯组建自己实验室时已经离开钱永佑实验室6年了。博伊登当时的确是钱永佑的博士生，但是他是业余被戴瑟罗斯拉去一起做和博士论文无关的研究，不久毕业，在戴瑟罗斯实验室做博士后。所以这个课题自始至终跟钱永佑是一点关系都没有的，钱永佑怎么好意思将它拿过来占为己有？也许饶毅好意思干这种侵吞别人科研成果的事。

2004年，戴瑟罗斯刚刚作为助理教授成立了自己的实验室。斯坦福大学将他的实验室给放到地下室，那个地下室实验室原来属于诺贝尔物理学奖获得者朱棣文，朱棣文搬走了，那个实验室空出来给了戴瑟罗斯。张锋当时在斯坦福读化学博士，有一天去那个地下室实验室找朱棣文，找到的是戴瑟罗斯。戴瑟罗斯刚刚创建了实验室，极需人手，说服了张锋来跟他一起做实验研究光遗传学。张锋是最早的那篇光遗传学论文的第二作者。

后来张锋去麻省理工学院当教授，改而研究基因编辑，跟伯克利发明基因编辑的女教授杜德纳争夺基因编辑专利权，争夺战拖了很长时间，而且搞得非常丑陋。最后给基因编辑颁发诺贝尔奖，只给了杜德纳和一个法国的生物学家，虽然还空着一个名额，就不给张锋。这次的诺贝尔奖三个名额都已经用完了，即使有名额也不会给张锋，因为张锋做光遗传学研究的时候还只是博士生，一般发奖是不会给博士生的。

对光遗传学的创建做出了贡献的，还有一个华人科学家，叫潘卓华。他是中国科大七八级近代物理系毕业的，在美国读了博士，后来到密歇根的维恩州立大学当教授。2003年纳格尔、黑格曼发表了关于ChR2的论文之后，不只是戴瑟罗斯实验室想到了可以用它来做神经科学的研究，还有其他研究神经科学的科学家也想到了，其中就包括潘卓华。

潘卓华当时在研究要怎么样治疗眼睛失明。有的失明是由于视网膜的视紫红质坏掉了，他想到了可以转入新的视紫红质进去。他跟另外一个实验室合作，将ChR2转到了活老鼠的视网膜里，用光刺激能够产生反应。说明这个治疗方案是可行的。他写了一篇论文，投到了英国的《自然》，也是被拒稿，建议他改投《自然·神经科学》。他投到《自然·神经科学》，却被拒稿了，转投《神经科学杂志》也被拒稿，最后是在《神经元》发表的。发表时已经是2006年，比戴瑟罗斯实验室发表的有关论文晚了一年。

他那篇论文发表之后，没有引起什么注意。其中的一个原因是他所在的学校不够好。维恩州立大学跟斯坦福大学没法比，不是一个档次的。很多人是很势利眼的，看论文，先看是哪一所大学哪一个实验室发表的，一看是维恩州立大学实验室发表的，就不重视了。其次，这可能是更关键的，潘卓华那篇论文只是试图要治疗失明，并没有像戴瑟罗斯的论文那样提出了光遗传学的概念，可以作为研究神经科学的工具，所以引起了轰动，大家都找他要克隆去做神经科学方面的研究。

不过，光遗传学的确也有它的应用价值，其中就包括能够治疗失明。在这方面，潘卓华的确是先驱者。视网膜色素变性病人视网膜里的视锥细胞、视杆细胞坏死，眼睛也就失明了。临床试验表明，将ChR2转入病人的视网膜里，能够部分地恢复视力。以后光遗传学在治疗神经系统疾病方面还会有更广泛的应用。不过，它最重要的还是作为神经科学研究的强大工具，极大地加深了我们对大脑的认识。

2026.10.5.录制

2026.10.14.整理