玲珮玎珰

说到辉瑞制药公司（Pfizer)，人们往往马上联想到它的声名赫赫好象是当家花旦似的产品—治疗阳痿的蓝色小药片伟哥（Viagra）。其实根据市场销售额的赢利比较起来，真正“不声不响”为辉瑞挣进了滚滚财源，使得辉瑞从同侪中佼然而出的还当属辉瑞于1997年推出的降胆固醇小分子药物利匹妥。利匹妥是第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物，也是迄今药物史上销售额最大的药物，仅在2002年全球使用者即高达四千四百万人。

利匹妥是抑制素（Statin）类药物中的一个。这类药物被高胆固醇血症患者用来降低他们血液中胆固醇和甘油三酸酯的水平，防止胆固醇过高在血管内壁沉积，从而可以预防动脉粥样硬化等心血管疾病及中风。2002年利匹妥销售80亿美元，占抑制素类药物市场份额的46%；另一个抑制素类药物，默克公司（Merck)的佐克(Zocor)，销售72亿美元，占33%。利比妥和佐克，两个最直接的竞争对手，是对商场上的冤家。

二十世纪六十年代的研究已经发现血液中的胆固醇大部分自体内肝脏中合成，其余来自小肠对食物的吸收。科学家们花了几十年的时间研究机体制造和利用胆固醇的过程，成功地把制造胆固醇的过程分解成二十多个不同然而连续的生物化学反应，并发现了参与这些反应的多种酶催化剂。所有抑制素类药物均抑制HMG-CoA还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分，调节减少胆固醇的产出。具体详细的作用机制由布朗博士（Dr. Michael S. Brown）和勾德斯德恩博士（Dr. Joseph L. Goldstein）共同发现阐明，他们因此荣膺1985年的诺贝尔医学奖。

在生物研究进展的基础上，对抑制素药物开发的突破性研究开始于日本。1971年，日本三共制药公司（Sankyo）的远藤明博士（Akira Endo）领导的小组在筛选了六千多种可能天然产出HMG-CoA抑制剂的微生物后，最终从土曲霉素中分离并鉴定了美伐抑制素（Mevastatin）。这是世界上第一个降胆固醇的化合物，但没有最终成为上市的药物。1978年，通过与三共的合作，默克的科学家们鉴定了另一个降胆固醇的化合物娄伐抑制素（Lovastatin），经过漫长的临床实验之后，1987年，娄伐抑制素被FDA批准为降胆固醇的同类一期新药，商品名美伐克（Mevacor）。在这十来年中，默克也渐成长为当时最大和盈利最丰的制药公司之一。

由于服用药片来降低胆固醇以延长寿命尚是个新发明，公众甚至包括大夫们对美伐克的安全有效性也心存疑惑。默克一面进行研究证明抑制素能减少死亡，一面协助对公众的教育宣传。公众逐渐认识到高血胆固醇和高心脏病发作率之间的紧密联系，心脏病病人开始警惕他们的胆固醇指数，人们甚至开始学着分清“好”的高密脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和“坏”的低密脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。追随着默克的成功，竞争的药物开发商们蜂拥进入抑制素市场：三共和百时美施贵宝（BMS）联合上市了普罗伐克(Pravachol)，诺华（Novartis)推出了莱斯克(Lescol)。

越来越多的大夫们开始开抑制素的处方。默克又新开发出了奚姆伐抑制素（Simvastatin）。1994年4月，默克资助的简称4S的临床实验研究结果表明，在4444名曾有过心脏病发作的高胆固醇患者上使用奚姆伐抑制素五年后，病人体内胆固醇减少了35%，病人死于心脏病的可能性减少了42%。美国食品和药物管理局（FDA）迅速准批将奚姆伐抑制素以佐克为商标名上市。佐克很快成了头号药物，1995年，它和美伐克同时成为了年销售额超过10亿的畅销药。默克的名字似乎成了控制胆固醇的代名词。

4S研究促进了整个抑制素类药物的销售，也给利匹妥的横空出世铺平了道路。利匹妥在同类抑制素药物中是个大器晚成者，进入市场比美伐克晚了整整十年。它最初由华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert）的罗思博士（Bruçe Ross）于 1985年8月合成，其结构与远藤当初合成的抑制素结构相似。当时这个药物在动物模型上有效，但并不比美伐克好出多少，充其量，它只能成为个仿制药物(Me-Too Drug) 而已。然而第一批出来的临床实验结果表明早期的动物实验大大地低估了利匹妥的药效：在人体上用到最低剂量10毫克即可将坏胆固醇量减少38%，这使得它比同类药物竞争对手在FDA推荐的剂量20毫克还有效。此时，其它抑制素产品生产者尚不知利匹妥的存在，华纳-兰伯特在临床实验中将他们仍然保密的产品与已有的抑制素药物进行了秘密的比较测试。1996年春天，利匹妥、佐克、美伐克、莱斯克和普罗伐克五个抑制素药物降胆固醇的有效性比较结果出来，表明利匹妥有更低的有效起点剂量，而且随时间推移，利匹妥降低胆固醇更有效。1997年元月FDA批准通过利匹妥上市时，它批准利匹妥一天内的安全有效剂量是10到80毫克，而其它抑制素的剂量范围在20到40毫克。这种低的起始剂量和宽的剂量范围让大夫和病人都更能接受：既然FDA批准了80毫克是安全的，那么服用10毫克看来是绝对安全的。这让利匹妥比其它抑制素药物占据了更大的商业优势。

华纳-兰伯特有了这些优势在手，为赶上市场，与其它公司的抑制素药物尤其是默克的佐克竞争，1996年，它决定与擅长市场营销的辉瑞制药公司联手上市利匹妥。辉瑞的市场营销员通过精心的市场分析，基于大夫们的反馈，仔细策划后，将服用一个月利匹妥的开销定位为大约66美金，而当时服用佐克一个月的花费需要120美元。低价竞争使得更多的病人选择服用利匹妥。辉瑞对大夫们亦发起了销售攻势。他们持续培训测试属下的一万三千名销售人员，五周的集训包括从解剖学到生理学的课程学习，再加之以数周的模拟销售。销售代表和大夫们一样对保健方式的潮流了如指掌。可见辉瑞的销售指导原则是想让大夫们把辉瑞的销售代表当成不仅仅是药物供应商，更是新的有用药物信息的提供人。如是双管齐下，1997年春天利匹妥上市后，借其它公司的春风，它很快吸引了消费者的注意力，获得了大夫的信任，到1998年6月即赢得市场的18%，仅次于当时占市场37%的佐克之后。2001年它彻底推翻了佐克在抑制素市场的霸主地位，一拔头筹。

1999年末，华纳-兰伯特同意被美国家用产品公司（American Home Products）收购。辉瑞以900亿的天价毫不退让地买下了华纳-兰伯特，将利匹妥收入囊中。从2001年起，辉瑞又开始了对消费者的直接广告和推销。这些广告进一步地普及教育大众对胆固醇的认识，当然更重要是推广促销利匹妥。然而过分的销售和市场攻势被FDA遏制。2002年10月，辉瑞被迫付给美国政府四千九百万来摆平控告它因为利匹妥从医疗保险（MEDICAID）收费过多的官司。同年秋天，FDA让辉瑞停止继续刊登不准确地宣称利匹妥可能没有其它抑制素类药物之副作用的杂志广告，辉瑞修改了言辞。

即便利匹妥已然后来居上，而且销售持续上涨，如当年的默克一样，辉瑞也面临多重挑战。越来越多的新秀进入抑制素市场，很快有14个公司来竞争。2003年8月，阿斯特拉-詹尼卡(AstraZeneca)公司推出了一个名为克来思特(Crestor) 的新抑制素类药物，比利匹妥药效更高。另外，在抑制素类药物市场蓬勃发展的同时，对其长期效果的顾虑其实从未消失。2001年，拜尔公司（Bayer）自愿从市场撤下了它的抑制素药物贝克(Baycol)，因为FDA认为它与31例肌肉萎缩导致的死亡相关。这起事件导致FDA对抑制素药物更严格地审批和调控。

然而降胆固醇市场仍然远未到达饱和期，市场前景还会好得不行。仅仅在美国，5千2百万人因高胆固醇需要药物治疗，只有三分之一的人在服用这类药物。不同类的药物可用来治疗心血管疾病，抑制素类药物仍是最受欢迎的。全球抑制素市场在2002年是188个亿，到2007年估计为236个亿。辉瑞擅长做市场促销，而利匹妥的专利保护2009年才会到期，它在2005年的市场销售可望达到150个亿。克莱斯妥在2005年预测的销售仅仅10个亿，还不致于威胁利匹妥的霸主地位。

佐克的美国专利保护从2005年起过期失效。默克的应对经营策略有二：其一将佐克转为柜台药，英国已经在2004年批准佐克转成柜台直销药物，但是FDA拒绝在美国这么做。策略之二是将佐克与新开发的胆固醇吸收抑制药物捆绑形成组合药物上市。2004年7月，默克和先令-普劳(Schering-Plough) 公司共同开发的维多灵(Vytorin) 被FDA批准通过上市。该药包含两种有效成分：佐克抑制肝脏中胆固醇的合成产出，另一成分ezetimibe则阻止小肠对胆固醇的吸收。临床实验证明维多灵比单一的利匹妥或佐克更有效。辉瑞不落其后，将于2006年推出包含利比妥与胆固醇酯转移蛋白抑制药物的组合疗法。组合疗法不仅降低低密脂蛋白胆固醇至理想水平，还可改善甘油三酸酯和高密脂蛋白胆固醇的水平。

近年来的研究表明抑制素除了降低胆固醇的用途以外，还可能有很多其它的用途，这种潜力为抑制素赢得了“阿斯匹林第二”的名声。抑制素只定靶HMG-CoA还原酶，这个酶处于胆固醇合成途径的起始部分，尽管是个单一靶标，这种抑制作用却可能有着深远效果。胆固醇是许多生物活性化合物比如类固醇荷尔蒙和维生素D的前体，HMG-coA还原酶又影响多个分支比如合成抗氧化辅酶Q的通道，抑制HMG-CoA还原酶后，所有在HMG-CoA还原酶和胆固醇之间的中间化合物都被减少了，这些提供了极好的机会来进行其它研究。比如有关研究表明抑制素可能可以被用来治疗阿尔兹海默病，多发性硬皮病和痴呆症等神经免疫系统疾病。在老鼠上的研究表明利比妥可以让瘫痪的动物重新运动以及阻止进一步的瘫痪。研究发现抑制素影响免疫系统的效果完全独立于它们的降胆固醇效果。

因为对免疫系统作用的同一信号传导途径也对肿瘤细胞起作用，抑制素的另一个可能的用武之地是癌症治疗领域。4S研究表明研究参与者死于癌症的风险较低，在动物模型上的数据显示抑制素抑制肿瘤生长。服用抑制素和其它降胆固醇药物妇女的乳腺癌减少。在胆固醇和癌症发生方面的联系则正在研究之中。基纳深思公司（Genaissance Pharm）在研究开发一种新基因诊断测试法，找寻一定基因标志和有效的抑制素疗法间的联系，将使用抑制素来对中年人进行预防测量。假如抑制素在这些新的诊断和治疗领域的作用被完全证明是安全有效的，抑制素的市场将被大大拓宽，无疑，届时利匹妥和佐克等抑制素药物将为它们的公司带来更为宏厚的利润。

作为一个仿制药物，利匹妥的商业成功令人惊叹艳羡嫉妒。辉瑞把握时机和超强促销的能力写就了这个药物的辉煌，当然还有就是纯粹的狗屎运。用电影“大话西游”里的台词讲：“我只比你强一点点”。

利匹妥降低胆固醇，预防心脏病，并不直接治疗改善心脏病发作后的症状，这和以前直接救死扶伤治疗感染性疾病的畅销药比如抗生素等很是不同。随着人类平均寿命的增长，生活质量的提高，二十世纪末到二十一世纪的畅销药多以治疗现代“文明病”如高血压、高血脂、糖尿病及精神疾病为主。美国是全球第一大医药市场，至二十世纪九十年代，降胆固醇类药物、心血管药、抗糖尿病等药物上升为市场主打品种，改善生活方式的药物如减肥药以及治疗勃起功能障碍的药物等的市场份额也日益扩大。市场潮流也发映在新药开发方面，如本文讲诉的各大制药公司在抑制素药物开发方面的激烈竞争。念兄是个画家，总是梦想能游历欧美，遍赏名家名画真品，可惜他英法德一门外语也不通，太难学啦。他听说我对制药感兴趣，问我有没有一个药，他吃了下去就会说英语了？我笑。也许会有那么一天？二十二世纪的畅销药？

（2004.9。）

参考：

1. 抑制素类药物及其生产公司：

利匹妥(Lipitor，Atorvastatin (阿托伐抑制素)), 辉瑞公司(Pfizer)

佐克(Zocor, Simvastatin (奚姆伐抑制素)), 默克公司(Merck)

美伐克(Mevacor/Altocor，Lovastatin (娄伐抑制素)), 默克公司(Merck)

莱斯可(Lescol, Fluvastatin)，诺华公司(Novartis)

普罗伐克(Pravachol, Pravastatin)，BMS公司(Bristol-Myers Squibb)

克来斯妥(Crestor, Rosuvastatin)，阿斯特拉-詹尼卡公司 (AstraZeneca)

贝克(Baycol, Cerivastatin)，拜尔公司(Bayer)

1. 4S研究：斯堪地纳维亚奚姆伐抑制素存活率研究 (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 。

2. 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase： 3- 羟 -3-甲戊二酰辅酶A还原酶

当我们谈癌色变，是否十分清楚究竟什么是癌？遗传、辐射、化学品和病毒均可能与癌症的发生相关，然而对癌症本质全面而深刻的认识仅仅开始于DNA结构的确定和基因的发现之后。1976年，加州大学旧金山分校(UCSF)的病毒学家毕肖普(Michael Bishop)和他的博士后沃尔姆斯(Harold Varmus)发表了关于发现第一个致癌基因(oncogenes)的论文，证明了癌症的根源在于细胞的基因之中：这些基因在正常状态下对正常的细胞行为有重要功能，然而变异后可能引发癌症。人有可能通过遗传获得一个变异的导致癌症的基因，但更多情况下，成人细胞内这些基因受内外界种种因素的影响而变异从而引发癌症。由於他们的发现准确详细地阐述了癌症的本质，两人同时荣膺1989年的诺贝尔医学奖。

1984年，英国蛋白化学家沃特菲尔德(Mike Waterfield)，美国基因技术公司(Genentech)的基因克隆专家乌尔雷奇(Axel Ullrich)，以及以色列蛋白专家席勒斯辛格(Joseph Schlessinger)发现鸡上的致癌基因ERB-B由产生细胞增长信号受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)的基因变异而成，而这种变异在鸡上导致某种血癌。这一发现将细胞增长信号与癌症研究联系起来，首次解释了致癌基因的作用机制。正常情况下，基因精细调节细胞的生长和分裂；一旦变异，细胞无控制地生长即导致癌症。几乎所有的致癌基因都是由调节细胞增长和分裂的基因变异而成。十来年后，这一发现成了人所共识，被写进了高中的生物教科书。

七十年代后，一系列致癌基因被鉴定和发现，关于它们如何在细胞内传递信息和执行功能的深入研究蓬勃发展，科学家们还发现了与癌症机制相关的抑癌基因(tumor suppressor genes)和稳定性基因(stability genes)。有人将变异的致癌基因比作汽车上胶塞住了的加速器，司机不踩油门，车儿仍然“勇往直前”；抑癌基因变异好比汽车上的车闸失灵，司机想停车也停不住；而出了缺陷的稳定性基因则好比不灵光的汽车机械师，维修不好汽车，车儿该跑不跑，该停不停。这些“故障”复杂地彼此关联，导致给人类带来痛苦与死亡的癌症。人体内的致癌基因在动物体内甚至酵母细胞内也有相应的版本，可见这些基因已经存在了成百上千年，因为它们在细胞中执行一些重要功能，在漫长的进化过程中自然选择也无法将它们抛弃；它们又是癌症的种源，查出它们也就提供了治疗癌症的希望。

七十年代出现的克隆技术孕育诞生了生物科技产业，其中，成立于1976年的Genentech是生技业界的先锋，它建立在一个在当时几乎等同于科学神话的技术上：通过将基因插接到细菌体内制造出人体蛋白，科学家们将合成DNA或人源DNA插入活细胞中，识别遗传密码，产生大量药用蛋白。1983年，乌尔雷奇克隆了人体的EGFR基因，将之命名为HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)，并鉴定了它产生的蛋白。这个基因有时也被称作ERB-B-2，因为它等同于禽类版本的ERB-B致癌基因。这个基因其实早在1979年就被麻省理工学院(MIT)的教授韦恩伯格（Robert Weinberg）领导的小组通过不同的研究方法与渠道独立发现并命名为NEU基因，然而，当时韦恩伯格的研究兴趣和注意力在另外一个致癌基因RAS上，因而没有太关注和继续这个NEU基因及其蛋白的研究，以至与这个基因后续故事的华彩篇章失之交臂，不过韦恩伯格一生中取得的许多其它成就也足以让他笑傲江湖。HER-2基因也常被并称为HER-2/NEU。

HER-2/NEU基因产生的蛋白正是使得正常细胞变成癌细胞的一个“坏蛋”。这个“坏蛋”的被“揭露和制驭”是发现和开发单克隆抗体药物赫赛汀（Herceptin）故事的核心部分，是二十世纪后叶科学与癌症的较量中取得的比较早期阶段的一个非常重要的胜利。

1986年春天，在丹佛机场，乌尔雷奇与来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的斯拉曼(Dennis Slamon) 的一席谈话掀开了这个故事的重要一页。两人在候机时聊起各自的研究相当投机，于是有意合作。斯拉曼是一位悬壶济世的肿瘤专家，尽管他是一个耐心负责且受人尊敬的医生，但他钟情于癌症基础研究更甚于临床治疗。他收集病人肿瘤的新鲜切片，觉得癌症起源的秘密即隐藏其中。乌尔雷奇将他克隆的各种生长因子基因包括HER-2送给斯拉曼，斯拉曼则将这些基因与他收集的肿瘤切片中萃取出的DNA进行对照。结果发现HER-2/NEU与某种乳腺癌和卵巢癌有着联系。在肿瘤切片中，HER-2/NEU产生异常高含量的EGFR受体蛋白。这个蛋白是一种横穿细胞膜的酪氨酸激酶，当它在细胞表面的受体部分被磷酰化后，它产生信号传递入细胞，激活控制细胞生长和分裂的基因。由於HER-2基因变异，受体蛋白过度表达，细胞收到的信号过载，生长超出控制，引发癌症。正常的乳腺细胞在其表面大约有五万个HER-2/NEU受体，基因变异则使得这个数字跳升至一百万到两百万之间。研究发现，有着HER-2过度表达的乳腺癌患者大约占整个乳腺癌患者群人数的百分之二十到百分之三十。

多年后，乌尔雷奇回忆起他和斯拉曼当年的工作，强调当初的发现是多么的运气。因为乌尔雷奇总共送了大约一百五十个疑是致癌基因的基因与来自斯拉曼收集的各种肿瘤细胞的DNA对照，仅仅发现了HER-2。因为卵巢癌难以分析和评价，斯拉曼将他的研究集中在乳腺癌上。通过研究乳腺癌患者病史，他发现有着HER-2过度表达的乳腺癌更致命，更易复发，扩散更快。所以这发现其实也提供了一个更准确可靠的癌症诊断工具。他们的工作发表在1987年元月号的“科学”期刊上，代表了阐明乳腺癌机理以及治疗乳腺癌研究过程中的一个重大进展。

在现今共发现的大约一百一十种癌症中，乳腺癌是女性中很常见的一种癌症，发病率为百分之八到百分之九。每年在美国患者人数高达十八万，大约死亡人数为四万四千。全球范围内，每年新增病例过百万，死亡病例接近四十万。对乳腺癌早期的诊断只能通过检查肿块的存在来实现，治疗法除了手术切除、辐射、化疗，还包括荷尔蒙疗法。从十九世纪到二十世纪八十年代，治疗乳腺癌的方法一直没有太大变化，没有太多进展。往往是在发现肿块后，将病人麻醉而后进行活组织切片检查，如果是恶性肿瘤，即进行乳房切除手术，有些在术后还辅以化学疗法，阻止肿瘤扩散或复发。手术往往不能完全去除癌细胞；辐射和化疗严重损害正常组织；荷尔蒙对某些乳腺癌有效，但有增加血液凝块和尿道癌风险的副作用；手术后辅以化疗比较有用，但也只是比标准的疗法稍稍有用而已。乳腺癌很难预测，有时它只是一整个肿块，有时在它是一个很小很小没法检测和移去的肿块时，它已经扩散。具体机理没人知道。如果癌症尚未扩散入淋巴结，复发的可能性则较小。百分之五十的妇女在首次的治疗后，没有复发，但一旦复发，病情往往更致命。

乌尔雷奇和斯拉曼两人发现了HER-2/NEU在乳腺癌发展过程中的关键作用，该基因涉及乳腺癌的信息通道，而且它在细胞表面的受体蛋白使得它适于成为某种治疗方法的靶标。他们进一步的研究表明，用过量的HER-2/NEU基因在培养液中可将正常的细胞转换成癌细胞；而运用某种方法将基因“关闭”，癌细胞可再变回正常细胞。Genentech免疫部门的研究者们开始生产一种针对HER-2/NEU蛋白的单克隆抗体(monoclonal antibody, MAb)。抗体是体内浆细胞分泌产生的一种抵抗入侵细菌或病毒的蛋白，往往与细菌或病毒表面的某种分子专门结合。对各种各样的入侵者，体内有百万计的不同抗体。单克隆抗体是在实验室中制造的含某个单一抗体的等同拷贝，所以它们精确进攻同样的靶标。他们研究得到的单克隆抗体能关闭乳腺癌细胞中过量表达的HER-2/NEU蛋白，使得癌细胞停止生长和分裂，而对其它正常细胞没有影响。将抗体移走，癌细胞的生长又回复了。这个抗体好象一个开关，控制HER-2/NEU这个专门的靶标而不影响健康的组织。

斯拉曼在体内移植有过度表达的HER-2/NEU基因的老鼠模型上测试了抗体的有效性，对不是过度表达HER-2/NEU基因的患乳腺癌的老鼠，这个抗体则没有作用。来自其它研究机构的研究也相继提供了更多的支持数据。到1988年，斯拉曼和乌尔雷奇等显然确乎是在研究一种治疗乳腺癌的很有前景的疗法了。然而，当时Genentech的经营策略并不看好基于基因研究的癌症疗法的需要和市场，不太愿意在这方面冒风险投资。乌尔雷奇感到灰心丧气，从公司辞职，自立门户开了个公司，又兼职任了某个大学的教授。

Genentech成立之初，最初的管理沿袭了不拘一格、自由探索的学院风格，然而很快他们发现药物开发是成人的江湖，无论一个药物最初在实验室或动物模型上多么充满希望，它最终必须经历费钱费时费力的人体临床实验这个大浪淘沙式的成与败的考验。送某个药物送上临床实验的一个错误判断有可能将一个公司彻底完结，或使得公司在一个错误的轨迹上盘桓数年，或者就是简简单单轻轻易易地烧掉浪费上千万上亿元的资金。Genentech在科学研究方面，一直杰出优秀，但在药物开发的生意经营方面走过了一个曲折的过程。七十年代，公司在开发干扰素(interferon)时，先将其过度鼓吹成了癌症的完全克星，后来临床实验结果却发现根本不是这么回事，公司因而赔了上亿的钱而且失去了公众的信任。Genentech之后解散了临床肿瘤研究部门，对癌症研究不再感兴趣。公司的主要盈利来自Açtivase(t-PA) 和人体生长素(human growth factor)。

继乌尔雷奇之后，谢帕德(Mike Shepard) 接替了HER-2/NEU项目。他认为这个项目是一个正确的生技方法蓝本：产生癌症的分子水平上的机理明确，传递途径清楚，基于现有技术是可以设计一个可行的治疗方案的。他坚持不懈试图说服管理阶层但总是未果。斯拉曼也频繁“骚扰”Genentech的上层管理人员，试图让他们信服；要不就把这个项目特许给别人做好啦。斯拉曼对HER-2项目有着近乎宗教似的狂热，而他对Genentech的施压则近似堂吉轲德的乖张。他对这个抗体没有拥有权，他本人没有钱，又不是那么有名和有影响，尽管在HER-2早期的研究上他投入和贡献甚多，他自己绝对也没法来开发这个药物。HER-2项目淹蹇在那儿一年又半载多，毫无起色与进展，奄奄一息。

谢帕德和斯拉曼研究所用的是一种来自老鼠的单克隆抗体，这个外源蛋白可能引起人体的免疫反应，而且这种反应会随用量增大和次数增多而加剧。在这个蛋白摧毁癌细胞之前，可能它就先被免疫系统摧毁掉了，偶尔地，免疫系统引发的过敏反应甚至可能危及病人的生命。用抗体治疗癌症的另外一个技术上的问题在于一旦抗体袭击了某个特定的癌，它们在细胞表面上的分子靶标常常就消失了，而癌症仍然失去控制地疯长衍生。其它生技公司用单克隆抗体治疗癌症的尝试也是屡战屡败，无怪乎Genentech的管理层对HER-2项目嗤之以鼻，讥之为天方夜谭之举。到1989年中，这个HER-2项目差不多已经被关掉了。这时，一个处于顶层管理和决策阶层的关键人物的母亲被诊断得了转移性乳腺癌，於是他开始关注这方面疗法的研究状况，了解到HER-2项目后，他和支持这个项目的科学家们站到了一起，终于将这个项目推到了临床实验的阶段。

而此时，新的技术进展使得Genentech可以克服鼠源性抗体的局限和短处。卡尔特(Paul Carter)等找到了一种将鼠源性抗体人源化的方法(humanized monoclonal antibodies)。好比给狼披上羊皮的伪装，他们发明的技术可以将老鼠蛋白变成人体认同成人类蛋白的版本，从而消除外源性蛋白可能引发的免疫反应。抗体是比较大的蛋白，其各部分由基因代码指导合成，卡尔特将携带老鼠单克隆抗体的两个基因“卸掉”，换上相应的人类基因序列，新的基因指导合成出一个新的人源化的蛋白，而与靶标结合的关键部分保持不变,仍然来自老鼠。研究证明这种人源化后的蛋白仍然能与癌细胞表面的HER-2分子结合，不引发免疫反应，在体内的半衰期也增长了。

但是也就在此时，Genentech，这个仍然在挣扎上升的生技公司，苦于常常的资金短缺，将公司股份的百分之六十以二十一亿美金卖给了瑞士的罗氏公司(Hoffmann-La Roche)。罗氏的管理层对HER-2项目不甚感兴趣，於是又开始削减这个项目的资金，幸运的是Genentech的资深管理层仍然力挺这个项目。大家一面继续测试鼠源性抗体的作用，一面等待卡尔特制备更多的人源化的HER-2抗体。在老鼠、狗和猴子等动物模型上测试鼠源抗体没有显示毒性，所以1990年春天开始在人体上试验鼠源抗体的作用，实验表明即使注射一个剂量的抗体也可能对病人有用。卡尔特制备人源化抗体的辛苦努力在十个月内也有了很大成功和进展。实验发现人源化抗体比最初的鼠源抗体与靶标结合更紧，在动物模型上的测试没发现人源化抗体有毒性。

Genentech邀请了乳腺癌医疗界的权威诺顿(Larry Norton)加盟临床实验点的选择，临床实验的设计和研究，而没有让斯拉曼在临床实验研究中担纲重任。但是斯拉曼曾经的一个富裕且地位显赫的病人家属出于对他的感激，给他从化妆品公司露华浓（Revlon）“化”来了一笔两百五十万美金的巨额捐赠款，以及通过盛大的慈济筹款会谋来了另外大约四十万美金。从1989年到1997年底，露华浓一共给UCLA的妇女癌症研究投入了一千三百多万美元，斯拉曼所以不必再埋头苦苦申请国立卫生研究所（National Institute of Health，NIH）有限的研究资金，可以更多地投入他一直钟情的HER-2研究了。这些宝贵的资金援助与Genentech对Herceptin的开发分立并行，起到了很重要的作用。斯拉曼有了钱来做临床研究，同时也开始积极尝试他的另外一个将抗体与化疗试剂çisplatin综合使用来治疗乳腺癌的想法。这个化疗药物提高某些抗体对一定的受体的结合能力，同时，当癌细胞上的生长信号受抑制时，化疗试剂有更好的机会杀死癌细胞，所以综合疗法可能会起到协同增效的作用(synergistic effects) 。

在第一期的安全性试验中，15名患转移性HER-2/NEU阳性的乳腺癌妇女接受了人化的单克隆抗体和çisplatin治疗。在癌症治疗临床实验中，阳性反应的标准测量手段是肿瘤肿块减小至少50%。根据这个标准，这次临床实验结果的成功率为百分之三十。第二期关于有效性的临床实验中，43个病人中1人被完全治愈了。人源化抗体即使在反复的剂量注射后也没有引发免疫反应，它也没有使得它的靶标HER-2/NEU蛋白消失。四分之一的病人的肿瘤缩小了。过半的病人的肿瘤既没有增大也没有缩小，对於晚期乳腺癌患者而言，这就是一个良性的反应了。因为即使不能将癌症治愈，将其控制制约也是一种选择。

1995年第三期临床实验开始。第三期临床实验往往规模较大，花费高昂，各种事务复杂繁琐，其结果又极其重要，是FDA审核的主要评价依据。实验分三组进行：一组包括469名曾使用过标准化疗法的病人；一组包括234名化疗失败的病人；一组包括235名新诊断的且不愿使用化疗法的转移性乳腺癌患者。临床实验结果发现，平均而言，Herceptin能延长病人三到四个月的生命，减少死亡率百分之二十。百分之八的人被治愈，百分之五十七的人有疗效反应。实际上可能可以有更好的数据。过度表达的EGFR受体或者来自过速的转录，或者来自HER-2/NEU基因放大，后者可以用FISH(fluorescence in situ hybridization)技术检测。Herceptin抗体只能辖制基因放大引起的细胞增长。然而在招募病人时，并未对她们的病情进行这样精细的划分，所以必然有些病人对这个抗体没有反应。在第三期临床实验中，研究者们还提出了对抗体疗效的一个新的判断标准：癌症恶化时效(time to progression) ，即指从治疗开始到转移性癌症扩散这之间的一段时间。如果使用了抗体的妇女避开复发的时间平均而言长于未使用抗体的妇女，那么证明抗体延迟或阻止了癌症的增长。

经测试发现Herceptin与紫杉醇（Taxol）或其它一些化疗药物的综合疗法也比单独使用抗体或单独使用化疗药物更有效。HER-2/NEU抗体不是对每一个HER-2阳性的乳腺癌病人有用的一个原因是一部分病人的癌转移到了大脑，而象Herceptin这样大的蛋白分子很少可能穿过血-脑屏障(blood-brain barrier, BBB)，所以对逃离进入大脑的癌细胞束手无策。这个抗体也不是完全没有副作用，40%的病人在第一次注射时有发热和流感症状；当这个抗体与化疗药物Adriamycin综合使用时，抗体使得这个通常引起心脏功能衰竭的化疗药物的这一副作用更加恶化。关于Herceptin的具体药理还需更多工作详细阐明，斯拉曼等人认为其机理比简单地阻断信号传导要复杂得多。

实验结果出来后，Genentech向FDA递交了新药的快速审核申请，希望此药能在递交最后申请的六个月内批准。1998年9月25日Herceptin被批准为治疗转移性乳腺癌的新药在美国上市。它的上市，给患者们带来了福音，斯拉曼多年的执着终於开花结果，而Genentech又多了一份上升的资本。

在科学意义上，Herceptin是定靶疗法(target therapy) 成功的又一例证明。这种奠定在基因研究基础上的疗法只定靶癌细胞，不损失正常的组织，因而副作用小，相对传统的化疗法等是一种革命性的突破。从概念到临床的成功虽然走过了一条曲折的路，最终验证了理性化设计药物的理念，而且这一药物发现和开发途径随着制药公司对人类基因组信息的认识积累会更加普及。Herceptin定靶EGFR这个蛋白激酶，是一种激酶抑制剂(protein kinase inhibitor，PKI)。癌症基因表达的最常见的一支蛋白就是激酶，继Herceptin之后，激酶抑制剂抗癌药物已争相涌现，单克隆抗体药物包括Avastin, Erbitux，小分子药物包括已经声名遐迩的Gleevec以及新上市的Iressa和Tarceva。更多的PKI尚处在实验发现和开发阶段，它们正在改变着癌症治疗的现在和未来。

Herceptin是一种单克隆抗体药物。从鼠源蛋白到人源蛋白这种技术上的成功，最终使得单克隆抗体也能用于治疗癌症，这是生计公司的一个重大贡献，他们将天方夜谭似的神话变成了触手可及的现实。2003年，由Abbott/Cambridge Antibody Technology开发的第一个完全人源的单克隆抗体Humira上市，代表了单克隆抗体疗法的一个新的里程碑。单克隆抗体药品市场前景广阔，在生物技术药品中最令人瞩目。当前处於临床实验的各类单克隆抗体大约100个，大致占所有正在研制的生物技术药品数目的四分之一。2003年，全球单克隆抗体市场达到七十二亿美元，而且还在以百分之五十三的年增长率上涨，这些数字真正体现了生物科学研究的商业价值的实现！

Herceptin不是对所有的乳腺癌患者都有效，只对极其严重和难治的有着HER-2/NEU过度表达的乳腺癌起作用，这些病人群占整个乳腺癌患者的大约百分之二十到百分之三十，所以在美国，每年大约五万乳腺癌病人可以受益于这个药物。2002年起，罗氏公司将Herceptin在全球上市，更多的病人可以受益于这个药物，当然这样的病人首先需要有专门的基因测试手段(Genetic HercepTest)来鉴定她们的疾病是由於基因放大引起的HER-2阳性。Herceptin是第一个将基因诊断测试与药物治疗结合来给病人提供帮助的疗法。某种药物只对有着特定基因变异的特定患者群有疗效，基于个体差异给予个体化的疗法，Herceptin这个药物正是个体化治疗(pharmacogenetics，personal medicine)时代到来的一个先声。

 “反应停”(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。这个药物最初由一家德国公司Çhemie Grunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全—干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。大夫们起先以为这是先天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物“反应停”引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。“反应停”可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。

“反应停”是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。当时厂家为赶上战后抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物“做”成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它“做”成了镇静催眠剂。厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。然而那些鼓吹都不准确。在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。

1960年，一家小的美国制药公司Richardson-Merrell曾向美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)提出申请将“反应停”以商品名Kevodon在美国上市。当时刚到FDA任职的克尔西博士(Frances Kelsey)负责审核这个申请，她对申请材料中的一些药理数据不满意，而且对申请报告中提到的该药物可能引发的神经炎副作用很警惕，她也从其它的一些报告中隐约听说了这个药物的不可靠。她坚持己见要求申请方提供更多的科学数据而不仅仅是病人们的见证。在与制药公司的相持和审批的延宕之中，“反应停”导致婴儿畸形的症状已经在欧洲和加拿大浮出海面，所以FDA当然马上拒绝了这个药物。因为一个女人，Oh，No，一个科学家的“顽固”，美国人民逃过一劫。为此，克尔西本人荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。当年的FDA还没有今天的显赫声望与地位，自身系统也不甚完善，除了备受制药公司和生意人的攻击与排挤，还总是遭到这些人曲线通过国会施加的压力。没批准“反应停”在美国上市成了FDA保护美国人健康光荣榜上的一个重要业绩，FDA的声望与影响马上提升不少。这也成了FDA发展史上的一个重要里程碑，国会陆续通过好几个前段时间雪藏的法案，授予FDA更多的权力。其中最重要的法案之一，食品药物法«药政法规»的«克发尔-哈里斯修正案»(Kefauver-Harris Amendments)于1962年通过，要求药物被批准通过在美国上市前必须经过严格的检测以保证其安全和有效；规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌致畸致突变)资料；对药物广告行为也做出规定。但FDA准许严格控制下的与“反应停”相关的研究。多年来，对“反应停”的研究或冷或热，但从未停止。

“反应停”所含的活性成分是一个小分子化合物邻苯二甲氨戊二酰亚胺（Alpha-(N-phthalimido) glutarimide)，它是谷氨酸的一种衍生物。这个化合物存在着R(+)和S(-)两种对映异构体。所谓对映异构体，即它们的化学组成相同，但三维结构成镜像对称，仿佛左手与右手一样。酶往往只选择性地与其中一种异构体反应。对“反应停”而言，R(+)有镇静止痛效果，但S(-)导致胚胎发育产生畸形。用高效液相色谱(HPLC)和毛细管电泳(CE)等技术手段可以拆分含等量对映异构体的外消旋化合物。但是，“反应停”的这两种对映异构体在生理条件下迅速相互转换，即使纯的其中任何一种异构体，在体内，四到六小时后，也迅速转化成等量的对映混合物。

研究发现对“反应停”的生物测试在体内和在体外的表现很不一样。进行活体实验时，很难有一个有效的动物模型检测到它对胚胎的致畸作用。不同的物种，甚至同物种中的不同种类对“反应停”有着不同的代谢机理。在临床前的试验中常用老鼠来检测药物可能的毒性，然而这个药物对孕期中的老鼠并没有致畸性。兔子产生的子代畸形和在人体上看到的不一样。灵长类动物比如绒猴的发育与人类更近似，它们的子代被用来研究为什么“反应停”会引起这些畸形。然而用它们来做动物活体测试成本太高，周期更长。

研究表明胚胎的新陈代谢与成人的非常不同。一些化学品影响器官的发育，却并不破坏该成熟器官的功能。自“反应停” 事件之后，制药公司在进行药物测试时，都会特别注意是否该药物对孕妇有特殊的影响。有好几种成人用药引起胚胎畸形。比如一种抗肿瘤用药氨甲叶酸、抗癫痫药三甲双酮、二苯乙内酰脲和抗血凝剂丙酮苄羟香豆素等。现在，关于“反应停”导致胚胎畸形的机理还不清楚，只是有一些假说而已。这些假说包括六七十年代形成的神经中枢假说和中肾假说，八十年代后形成的血管生成(angiogenesis)假说和氧化压力假说。

尽管“反应停”对胚胎有灾难性的致畸作用，然而1964年以色列大夫谢斯金(Jacob Sheskin)将“反应停”作为镇静剂开给一位患结节性红斑(erythema nodosum leprosum, ENL)的麻风病人，惊奇地发现他严重痛苦的ENL症状很快得到了减缓。随后更多的实验被用来研究“反应停”对ENL的治疗作用。1991年，洛克菲勒大学的麻风病专家卡普兰（Gilla Kaplan）研究发现“反应停”对ENL的抗发炎疗效作用是因为它能抑制病人体内的一种免疫蛋白α−肿瘤坏疽因子(alpha tumor necrosis factor，α-TNF) 的合成，降低它的产出水平。α-TNF是一种细胞因子或者说化学信使，由在感染中产生的白血球释放，帮助对抗入侵的生物体。它能刺激免疫系统，存在于很多的恶性疾病中，然而α-TNF的过度产出则往往导致病人病情进一步恶化。“反应停”对α-TNF的抑制作用使得它可能成为一种免疫调节和抗发炎药物(Immunomodulatory Drugs，IMiDs；anti-inflammatory drug)。

随后在委内瑞拉进行了双盲临床实验，173个受试的病人中，92%的人的症状消除了。在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）领导的另一个大规模的有4552个ENL病人参与的临床研究中，99%的病人的病情得到了改善。对于麻风病人，“反应停”是一个有着极佳疗效的神奇药物。但是大家对这个药物相当谨慎，从最初发现这个功用后的34年，1998年7月16日，一家美国生物科技公司Celgene获得FDA的批准将“反应停”以治疗ENL的功用在美国重新上市。而且美国是世界范围内第一个将它重新上市的国家。但是，此药的去向在严格调节控制之下：药物必须由大夫开处方才能获得，给出药物的大夫必须注册登记，开出的每一个处方以及得到处方的病人名字地址都必须记录下来，而且大夫必须反复教育病人关于它可怕的致畸副作用。这一被名为STEPS（A System for Thalidomide Education and Prescribing Safety）的调控和教育策略由FDA和Celgene共同制定执行。Çelgene公司特意将这个药物命名为Thalomid，非常近似于它最初的名称，以警醒人们关于它“不堪的过去”。

α-TNF的过度产出与ENL的病理相关，也与其它许多自免疫系统疾病的病理相关，比如关节炎和肺结核等。在艾滋病患者中，也往往有过量的TNF产出，它增强HIV病毒的复制，加速艾滋病的扩散。“反应停”能抑制α-TNF的过度产出，阻止发炎信号，同时也就压制了HIV病毒的扩散。联邦资助的艾滋病临床研究小组（AIDS Clinical Trials Group，ACTG）的多方研究数据证明了“反应停”对艾滋病人严重衰弱和口腔溃疡的疗效。Celgene公司也在资助类似的临床实验研究，另一个用“反应停”治疗HIV引发的慢性痢疾的实验正在第二期阶段。1995年，在FDA准许下，Celgene成立了一个给严重衰弱的艾滋病人免费提供“反应停”的商业计划。

“反应停”对胚胎的快速分裂细胞的作用预示它可能可以抑制失去控制疯狂衍生的癌细胞，同时，癌症的进一步恶化往往也与α-TNF的水平上升相关。在肿瘤增长和转移的过程中，往往伴随有大量多余的细小血管的生成(angiogenesis) ，这些小血管被用来给疯狂滋生繁衍的癌细胞输送血液和营养；没有这些“后勤”补给的管道，癌细胞可能自发萎缩凋亡。1994年，哈佛大学的福克曼(Judah Folkman)研究发现“反应停”有抗血管生成(anti-angiogenesis)的性质。更多的实验表明“反应停”确实抑制血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)，从而抑制新血管的生成，但整个机理并不这么直截了当。新发现的“反应停”的这种抗血管生成能力激发科学家们探索研究它对各种癌症的治疗能力。2000年12月4日在三藩举行的第42届美国血液学会的年度会议上，玛由诊所(Mayo Clinic)的助理教授拉耶库玛（S. Vincent Rajkumer）报导了“反应停”治疗多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)的非常有前景的结果：对89个先期化疗失败的MM病人使用“反应停”，三分之一的人有改善的性状和在骨髓状态的反应。10%的病人康复或接近于完全康复。拉耶库玛比较研究了“反应停”对化疗失败的晚期MM患者和新诊断的MM患者的作用。对新诊断的MM患者，使用“反应停”剂量增加时引发严重的皮疹和神经炎；然而对晚期MM患者，“反应停”阻止病情恶化，即使有些副作用，他们也别无选择。 “反应停”抑制新血管生成也是解释它造成胚胎畸形的假说之一，但两者间具体的联系还没有完全证实。

关于“反应停”的另外一个重要性质发现于1998年，即它具有辅助激发由T-细胞受体(T-cell receptor, TCR)活化的T细胞(T-çell co-stimulatory activity，TCCA) 的能力。这个重要性质使得“反应停”有可能被用作免疫辅助剂来促进在某些情况下失效的免疫反应，增强某些癌症病人对癌细胞的抵抗能力。

由於“反应停”的这三个性质：抑制α-TNF，抗新血管生成和辅助激发T细胞，用“反应停”可能可以治疗的其它癌症还包括前列腺癌、白血病和肾细胞癌等等。它所能治疗的癌症类型与它只能影响胚胎的某些组织和器官有一定的联系。大约共有150多个关于“反应停”的临床实验正在进行中。临床实验设计被严格控制，报名参加临床实验的女性志愿者如正哺乳、怀孕或有怀孕的意向都被警告远离这些实验。现在实际上90%的“反应停”被用在癌症病人身上。因为它的一系列新用途，现在它又是一个可以盈利的药物了，如今它在美国的销售额每年约两亿，而且仍然在增长之中。

基于“反应停”的化学结构和生理效果，Çelgene也在研究开发新的类似物或衍生物，希望新一代化合物能具有这个药物的优点，同时去除它令人恐惧的致畸性，将其它的副作用也尽量减至最小。这些新一代化合物都类属于IMiDs或选择性的细胞因子抑制药物（Selective Cytokine Inhibitory Drugs，SelCIDs）。活性比“反应停”强很多，同时在以兔子为动物模型的生物测试中没有胚胎致畸性的化合物已经被发现。2003年2月，“反应停” 的一个子代化合物CC-5013，一个IMiD药物，通过了三期临床实验，被FDA批准为治疗复发或顽性MM的速选药。2003年4月，这个药物又被FDA准许用来治疗一种血癌（myelodysplastic syndromes，MDS) ，而FDA目前还没有其它的批准用来治疗MDS的药物。另一个子代化合物CC-4047正处在治疗MM和前列腺癌的第二期临床实验中。今年年底或者晚一些到明年也许就会有一个被正式批准上市。

“反应停”治疗这些疾病的效果和机理仍然在研究之中。有许多药物治疗疾病有效和安全，然而人们至今仍然不明白它们详细的作用机理。所以对“反应停”的治疗效果还在小心的求证之中，而它复杂的作用机理可能还要更晚一步才能揭示出来。现在，我们对这个小分子化合物的化学性质已经充分了解，它的结构看来并不复杂，然而我们对人体本身的复杂机制以及各种疾病的成因和发展的理解还很不够，所以对这小分子化合物与人体间的相互作用我们现在还不能完全预测和把握。对此，科学家们还在孜孜不倦的研究之中。这药物只是一个没有生命、没有意志的小分子化合物，我们不能单纯地判断它本身是邪还是正，须知这正与邪的判断完全基于我们人类本身的需求出发点，基于人类怎么使用它，使用它后对人类是施加利益多于伤害，还是伤害甚于受惠。而我们实事求是地研究它对人类可能的功用必须奠定在科学系统的生物医学研究基础之上。一个药物的诞生与使用涉及到一个庞大的网络，这个庞大的网络涉及不同角色的人：从最初的科学研究人员到制药公司的生意决策者和销售者，大夫以及最后的使用者—病人。利欲熏心、急功近利的人利用它才造成了对自己和同胞的恶果。当初的悲剧促成了制约调节现代制药业的监管机构在各个国家的出现或进一步发展，导致对新药的评估、安全标准设定和监控步骤都更严格系统和科学化。青山遮不住，毕竟东流去。“反应停”正卷土重来，它酿就的悲喜剧仿佛是凤凰涅槃的传奇，也代表着现代制药业越过坎坷，步入了更成熟的发展阶段。

当年的受“反应停”影响的婴儿，大约还有5千人在世，他们以超出常人更多倍的顽强存在和生活着。他们中的一些人团结在一起，组成了充当制药公司督察的民间机构。当年的受害者之一，加拿大“反应停”受害者协会的总裁华伦（Randy Warren）说：“等到有极好疗效同时又没有一点点严重副作用的“ 反应停”类似物出现之时，也是我们相聚庆祝“反应停”丧葬之刻。”

（2004.5）

伟哥（Viagra）1998年3月才上市，如今已经是一个人们耳熟能详的药物名字，它让发明生产它的辉瑞公司（Pfizer） 也声名广播远扬。在哥伦比亚2003年推出的电影“Something Got Give” 中，当杰克•尼可尔森（Jack Nicolson）心脏病发作被送往医院急救时，“尼奥”医生对护士和他一口气说了三个大名鼎鼎的药物的名字：阿斯匹林(Aspirin)、利匹妥(Lipitor) 和伟哥 。伟哥是其中最“年轻”的药物，风头却最健。

风头最健是因为它专治男人的那个毛病。那个毛病在医学上正式的名字叫勃起功能障碍（Erectile Dysfunction）或阳萎不举（Impotence）。这毛病让男人们恼火又觉得很没面子，羞怒还难以启齿倾诉。伟哥是治疗这一疾病的第一个口服的含小分子化合物活性成分的药片。作为一种口服片剂，它比以前的注射疗法等操作更方便容易，不至于抹杀云雨时的浪漫情调。而且，与注射疗法尤其不同的是，即使服用了伟哥，仍然需要性刺激来唤起阴茎的勃起，这使修饰过的勃起这个生理过程更接近于自然效果。伟哥对大约80%的患者有效，疗效实在不差。在它刚上市的第一天之内，辉瑞的股票每股涨了8美元。刚上市的头两周，伟哥即占了市场股份的79%。这使它成为制药史上新药投放市场最成功的例子，以及药物史上卖得最快的药剂。

和几乎所有其它历经坎坷的有名药物一样，以“举”成名的伟哥的发现历程也是一波三折。«现代药物发现»(Modern Drug Discovery)1998年11月号登载了吉姆•克凌(Jim Kling)写的关于辉瑞公司发现这个药物的精彩故事，我用中文大致重述一下。

克凌的故事：从高血压到心绞痛到伟哥

1986年，辉瑞在英国三明治（Sandwich, England）的分公司意在发现一个治疗高血压（hypertension）的小分子化学药物。当时研究心房钠尿肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）的功能正热。ANP能促使肾释放钠离子，增加尿液的流量和流速，是一种天然的利尿剂。ANP也能让血管的平滑肌细胞放松，从而增加血液的流速和流量，降低血压，所以一个能增加ANP活性的药物很可能是一种很好的治疗高血压的方法。与其注射ANP分子或它的模拟物，科学家克朋贝尔（Simon Campbell）和罗伯特（ Dave Robert）提议可以用一个小分子药物来调控ANP与它的受体结合产生的二级信号来增加ANP的活性。ANP与受体的结合能激活鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，cGMPase），cGMPase催化鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）转化成环鸟苷酸(cyclic guanosin monophosphate， cGMP) 。升高的cGMP的水平能将钙离子冲出细胞或阻止它进入细胞从而减少细胞内自由的钙离子的数目。钙离子减少带来的生理结果则依细胞的位置和功能而不同。在引起血液凝结的血小板中，结果是血小板失活。在肾中，结果是平滑肌细胞放松，释放钠离子。在血管中，血管肌放松，允许血管填充更多的血液，降低总体的血压。cGMP水平的平衡还由另一类酶— 磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）— 调控。在细胞中，PDEs催化cGMP转化成GMP，GMP再由另外的酶催化转化成GTP。所以这样形成一个循环：从GTP到cGMP，然后到GMP，然后再回到GTP。化学家特莱特（Nick Terrett）受命寻找一种抑制PDE活性的分子，阻止ANP激活后产生的cGMP分解从而提高它在细胞中的浓度，这样肾脏和血管平滑肌细胞放松，血压会降低，而这小分子化合物即会是一个很好的治疗高血压的药物。

但是这个推理有点过于简化。当时发现PDE有5种不同的亚型（现在发现共9种），不是所有的PDE都对cGMP有作用。比如PDE4催化另一个二级信使cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 的分解。如果错误地抑制了PDE亚型，整个项目就会完完。即使能抑制正确的PDE亚型，如果没有选择性，就会引起太多的副作用。不同的PDE亚型存在于不同的组织中，所以特莱特领导的研究小组必须得找到一个定靶于肾脏中PDE的化合物。

刚开始这个小组缺乏一个好的生物分析法。一年后，生物学家贝斯莱姆（Frank Burslem）从老鼠肾脏和兔子血小板中分离出了PDEs，并建立了一个可靠的酶抑制的分析法。1988年，化学开始在这个研究项目中唱主角。特莱特等人合成发现了活性很强的PDE5抑制剂。这时，随着生物学家们对PDE的各种亚型的了解越来越多，他们认识到PDE5并不存在于肾脏中而是主要存在于血管的肌肉细胞中，所以PDE5抑制剂可能会是一种血管舒张剂，而且，PDE5又存在于血小板中，所以这个抑制剂很可能也可以阻止血液凝块的形成，这样它也可能是一个抗血栓剂。假如它能增加流向心脏肌肉的血液流量，这样它可用来治疗心绞痛（angina pectoris）。各种类似的生物证据也支持将研究重心转向心绞痛，他们不再认为一个PDE5的抑制剂是提高ANP活性的抗高血压剂。

同时用来自兔子血小板的PDE3和PDE5的酶抑制分析测试，以及来自老鼠肾脏的PDE1的酶抑制分析测试，研究小组发现了一个化学分子只抑制PDE5，而不抑制PDE1和PDE3。1989年他们得到了一个代号为UK-92,480的小分子化合物。在他们所合成的化合物中这个分子的选择性不是最好的，但它各方面的综合性质最好。

于是研究进到临床实验阶段。实验开始后，看起来这个化合物整个是一个错误。第一期临床实验，在健康的志愿者上测试这个化合物是否安全，它的表现很好；但是药物动力学方面的测试，关于血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心输出量变化的数据很让人沮丧。幸运的是，感谢负责临床研究的科学家阿伦（Michael Allen）仔细敏锐的观察：在早期的安全测试结果中，有志愿者提到服用高剂量的药后，偶尔感到消化不良，背部和腿疼痛，而且阴茎勃起。但是没人能预测和肯定这导致阴茎勃起的副作用已经是一个重大发现。当时还不清楚这效果有多重要。但是科学家们想弄清楚为什么UK-92,480会有“举”的作用。

当时，一氧化氮（nitric oxide，NO) 作为信号分子的角色引起人们很多的研究兴趣。NO是一个不稳定的气态自由基，能作为细胞间的信息使者，有广泛的生理作用，包括血管舒张，抗血小板活性，调节神经传导和对疾病的免疫抵抗。辉瑞得知NO在阴茎勃起中也是一个至关重要的角色。NO和ANP一样，通过cGMP激活二级信号。所以对不举的男士而言，勃起功能障碍可能是因为性刺激在阴茎神经中释放的NO不够，所以cGMP的水平不足以使阴茎血管肌肉放松，而这些肌肉控制用来给阴茎勃起小室充血的血管的收缩。当这些肌肉放松后，血管充分舒张，血液填充到那些勃起小室中，引起阴茎勃起。如果这种推理是正确的话，那么抑制PDE5将cGMP转化成GMP，UK-92,480就能使阴茎中的cGMP水平增长直到血管肌肉放松，血流量增大，促成阴茎勃起。

特莱特用了一个放水到浴盆的类比来解释这个药物的效果：NO好比水龙头，cGMP好比水，PDE好比是一个开着的排水口。对正常人，性刺激将水龙头打开，放水速度足以将浴盆迅速填满，而开着的排水口排水的速度不足以将浴盆的水抽干。对不举的人，水龙头没有完全打开，但是，与其将水龙头打开到更大，UK-92,480将排水口关闭，从而使浴盆填满水。

但是，在当时做心绞痛的临床实验时，所有这些机理都不清楚。根据当时的关于NO和阴茎勃起的科学文献，阿伦和其他科学家认为关于UK-92,480导致阴茎勃起的副作用值得仔细研究一下。

这一决定再次证明在科学发现中时机是非常关键的。关于NO生理功能的研究报告激发辉瑞进一步研究UK-92,480非同寻常的副作用；20世纪80年代的各种事件则奠立了开发口服的治疗不举的药物这一时代背景。二十年前，流行的观点认为不举主要是心理方面的原因，这妨碍了大夫们对病状和病理的研究，也妨碍了病人讲诉他们的病情。

在20世纪80年代早期，研究者们首次开发了一种叫做α-阻断剂的注射疗法，通过阻断去甲肾上腺素和位于阴茎神经末梢的α受体间的相互作用来治疗不举。去甲肾上腺素在阴茎中的角色是迫使阴茎血管收缩，阻止勃起。

注射小分子药物来产生勃起起先受到非议，一位叫伯伦德利(Giles Brindley)的精神病学家在某一年的美国泌尿学会会议上亲自向同行们示范证明可以用一种药物来促成勃起。医生和研究者们马上产生了兴趣，很快，人们发现几种生理情况下，比如心脏病和糖尿病能引起不举。病人们开始希望他们的病状能被治愈。一个治疗不举的药物出现了：alprostadil，一种PDE1抑制剂，需要注射或以片剂插入尿道内。然而，且不考虑这药物的疗效，这两种药物的释放方式都让人望而生畏。到1991年，研究者们开始报导NO在阴茎勃起中的作用，正好让阿伦和他在辉瑞的研究小组将UK-92,480始料未及的副作用与之联系起来。

辉瑞已经准备不再继续开发心绞痛药物的努力，从1992年到1994年，辉瑞都在评估对治疗不举的药物的需求及药物将来的销售市场。看起来，市场会不错。根据调查，超过40岁的男人，每20人中有1个人有不举的苦恼。这个估计其实还很保守，也许因为治疗方案还太少，许多有不举障碍的男人仍然不愿意告诉大夫他们的问题。所以估计实际数目比调查所得数目高；仅仅在美国，估计有3千万的受影响的男性患者。新的治疗不举的临床实验开始后，出来的结果马上让人精神一振。在1994年5月的先期研究中，12个不举的患者中有10个在仅服药一次后就反应出改善的勃起功能，而12个服用安慰剂的人中只有2人反应有此效果。这个药物的效果远比注射的效果好得多，没有一个医生想象到一个药片可以这么有效。当病人蜂拥而来加入临床实验，对药物将来可能的市场太小的恐惧也平息下来了。UK-92,480，伟哥，已经开始看起来好象是个赢家。

和注射疗法不同的是，伟哥在没有性刺激时完全无效。cGMP不到NO出现不会产生，而且NO只在性刺激后出现。这对病人而言是一个好消息：当他们不想要勃起时他们当然宁可没有勃起。但这对临床实验而言设立了一个挑战：你怎么测试一个需要性刺激来保证疗效的药物？1994年设计了第一系列临床实验的奥斯特罗(Osterloh)让测试在家庭背景中进行，让患者用写日记的方式记录勃起的效果，以及药物对性欲望、性高潮和伴侣的满意程度等的影响。在某些情况下，他让伴侣也记下相似的日记来作为备用结果。“幸运的是，管理方面的权威们也开始用这些意见调查表作为疗效的主要指标。”

从1994年9月到1995年2月进行的第一系列的主要临床实验是双盲实验，有英国、法国、挪威和瑞典的共300个病人参与。回返的结果好得几乎令人难以相信。在50毫克剂量下，使用伟哥的88%的病人报告了提高的勃起功能，使用了安慰剂的病人只有39%的报告有此效果。使用伟哥的病人的勃起功能提高了，他们也更容易有高潮。他们一致报告他们的性生活的综合水平得到了提高。甚至性欲望也提高了，到达了和那些作为参照组的参与者们同样的水平。

在随后的标记公开的225名患者参与的研究中，87%的病人认为他们的勃起功能提高了，90%的病人希望继续治疗研究。在临床实验结束后，按照管理法规，要求将在临床实验中分发的所有药片记录下来，包括未用完的药片，所以要求病人将未用的药片上交。辉瑞的人却听病人说，“哦，我把它们冲到马桶里了。”这绝对是一个收不回的药。

最后伟哥在1998年3月27日被FDA批准上市，第一个季度在美国市场即发出290万个的处方。同时，伟哥的出现也推动了对它的需求，不举的男人听说它后，认识到不只是他们自己有这痛苦。而且，这不是缘自他们头脑的问题，一个简单易服的药剂即可帮助他们。这个“两易其衷”的药物，最后使得辉瑞公司和世界上千百万不举的男人实际上都很高兴。

评注

这是克凌在1998年年底写的伟哥的发现过程：从可能治疗高血压到治疗心绞痛，最后却发现了一个治疗不举的药物。从这个故事中我们可以看到在现代药物开发过程中，对疾病形成机理和药物靶标生理过程分析研究的重要性。实际上这部分研究是现代药物开发漫长过程中的第一个“瓶颈”（bottleneck）。在研究各种生理现象时，如何找到它们之间内在的逻辑关系，将各个事件联系起来，确定哪些是因，哪些是果，如何改变一些过程和结果，所有这些都需要细致耐心的观察与验证。

不举实际上是一个很古老的问题。在遥远的古代，人们求助于巫术、魔法或祈祷。后来，随着观察的累积，推理的产生，人们试图从表观上的相似透视本质上的相同。食用外形看起来象男人阴茎的果实，或者食用动物器官，尤其是体格巨大的动物的阴茎的疗补法出现。这种“吃什么补什么” 的逻辑虽然如今已经知道经不起推敲，但仍然有市场。有趣的是，根据来自加拿大和澳大利亚的研究者们的数据分析，自从1998年伟哥出现后，对用于传统配方中的野生动物器官的需求遽然下降了，某些物种的贸易甚至下降了70%。比如，格陵兰海豹的外生殖器是用来治疗不举的传统药物配方中很常用的一种，捕猎这种海豹是法律许可的；然而到1999年，每个器官的价格从100美元下跌到了15美元。伟哥比许多动物器官产品都便宜，效果更显著，它的流行使人们放弃了对传统药方的迷信，间接地起到了保护野生动物的作用。

到16世纪，医生们观察到在性交中血液流向阴茎。化学家们则根据观察与经验开始调制各种壮阳的草药。又是几百年后，由于医学的发展，尤其由于分子生物学的发展，科学家们可以从分子水平上，鉴定分离出各个直接或间接与不举症状相关的蛋白分子，并且用一定的方法(比如小分子药物) 来调节控制它(们)的行为，从而改变它(们) 的生理表征。具体对伟哥而言，对ANP和PDE等的功能研究奠立了开发伟哥的生物学基础。关于NO生理功能的研究无疑也是至关重要的一环。1998年10月，三位美国科学家还因为他们在NO调节血管功能方面的研究荣获了该年度的诺贝尔生理学奖。但是，辉瑞的人说，NO的研究也只不过是开发伟哥过程中的一小部分有用信息而已。

即使伟哥已经是一个相当成功的药物，我们所未知的还是太多太多。比如伟哥的副作用。部分患者在服用伟哥后眼睛对光线敏感，或者眼前出现蓝色幻影，很可能伟哥也影响某些对视觉形成有重要作用的酶。因为PDE5在肺中也存在，大夫们也在试验伟哥对一些肺动脉高压患者的医疗作用。

伟哥在上市后第一年的销售突破了10亿美元。2003年的销售额为18.79亿美元。因为“不举”潜在的市场（2002年的市场估计为45亿美元），其它一些公司也在开发各种PDE5抑制剂或其它机理的壮阳药，踌躇满志地要从牛气烘烘的伟哥那里分一杯羹。2003年有两个得到了FDA许可上市。而且还有妇女那半边天啦。阴蒂的生理结构与阴茎的生理结构有部分的相似性，所以伟哥类的药物可能对她们也有作用，在这方面的临床实验研究仍然在进行中。

与其它救死扶伤的药物不同，伟哥是一种“生活方式”药(life style drug)，它涉及的是性这个人类生活中的重要主题。人类是唯一的不仅仅为了传宗接代而性交的动物，人们更多地从中寻找快乐与享受，寻找两性关系的真谛。现在，除了不举的男士服用伟哥，很多正常的男士也在需要时偶尔用之。当性成为一个可以轻易操纵和发生的事，性所联系的感情的质量是否也能提高和改善？同时，很多不举的男士往往年逾40岁，伟哥使他们仿佛重新回到精力充沛的年轻小伙状态。抗生素的出现延长了人类的寿命，而伟哥则能使人类的性生活期增长。四十年前，避孕药的出现对社会变革和女权运动产生了深重影响，伟哥，又会怎样影响社会观念和进程？

（2004.06）

格列卫（Gleevec）是瑞士诺华（Novartis）制药公司研究开发出的治疗慢性脊髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia，CML) 的一种小分子化学药物。2001年5月10日被美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 批准上市，是当年核准的药物中最重要的一个。这个药物除了它治病救人善莫大焉的医疗作用，它的出现在药物开发和医疗史上的科学意义十分重大。

白血病，又被叫做血癌，其生理表现是骨髓产生大量异常白细胞，抑制能保护人体免受感染侵袭的正常白细胞的生成。正常人的白细胞数目在每立方毫升四千到一万之间，而白血病病人的白细胞数目增加，可高达四万到七万。慢性脊髓性白血病(CML) 是白血病的一种。95%的CML患者的异常白细胞中含有一种异常的染色体，被名为“费城” (Philadelphia)，其发现可追溯到本世纪60年代。那时，科学家们正学着怎么分离和研究染色体，宾夕法尼亚大学药学院的诺维博士(Peter Nowell) 和癌症研究所的汉格福特博士 (David Hungerford) 注意到CML病人的22号染色体别于常人，短了一截，他们以所在城市将之命名为“费城”。1973年，芝加哥大学的罗尼博士 (Janet Rowley) 发现这是因为22号染色体的一段错位到了9号染色体上 (Çhromosome Translocation) ，而9号染色体上的一段错位到了22号染色体上，22号染色体变短，而且其上形成了一个致癌基因BCR-ABL。这是确立某种特定的基因变化与癌症相关的第一个证据。1983年到80年代末，麻省怀特合德生物医药研究所（Whitehead)的巴尔的摩博士(David Baltimore)和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的维逖博士(Owen Witte)研究发现BCR-ABL致癌基因导致血细胞中形成一种异常的酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)BCR-ABL蛋白，这种激酶(Kinase)一直保持生理活性，使调控细胞复制的信号传导途径(Signal Transduction, Signal Pathway)一直处于活跃状态，从而源源不断地产生更多的异常白细胞，骨髓正常控制的白细胞生成被破坏，形成CML病症。这时，关于CML形成的详细生理机制才完全建构起来，其它癌症之所以形成的分子机理很少有被研究得如此透彻的。激酶是一种通过将信号蛋白磷酰化再催化激活的酶，抑制激酶可以将信号蛋白及它们涉及的信号传导途径关闭。这时，发展一种小分子药物来抑制激酶从而治疗癌症的概念已经形成。

很久很久以来，癌症一直等于是死亡的代名词；一纸血癌诊断书更好比是阎罗王的急急索命符。CML病人在诊断后两年内的死亡率为20%到30%，而后每年25%的病人死亡，他们在确诊后的平均存活年数只有三到五年。CML大致可分为三个阶段：慢性期、加速期和暴发期。从初发阶段到暴发期，骨髓内异常细胞数目一直上升，而且扩散至骨髓外。慢性期可潜伏4到5年，在这一阶段，患者症状很轻，往往只在例常的血检时才被检测发现。对大多数患者可使用化疗法(chemotherapy)、干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)。加速期在6到18个月之间，这时白血球的扩增往往已难用常规疗法控制。而在最后的暴发期，患者只能存活1到6个月。

传统的化疗法是用毒性较强的药物如Busulfan、Hydroxyurea、Cytosine Arabinoside(Ara-C) 或Dacabazine(DTIC) 等来杀死癌细胞。由于这种方法对癌细胞和正常细胞没有选择性，在治疗癌症的同时，正常组织也受到损伤，因而带来严重的副作用比如呕吐、腹泻、受感染、缺乏食欲、容易疲倦、记忆迟钝和精神抑郁等。这些副作用给病人带来了痛苦，大大影响他们的生活质量。通过这些疗法，有的病人被治愈，然而很多病人因这副作用先于癌症被治好就死亡。化疗法实际上对降低含“费城”染色体的细胞数目没有效果，只能延长病人寿命大约4年。80年代初出现的干扰素是一种生物技术药物，它对15%到20%的处于慢性期的CML病人可除去大部分的癌细胞，从而降低病人的白血球数目到一定的可耐受的程度。但干扰素对CML病人也不是完全治愈，因为癌细胞仍然残存在病人的骨髓中。干扰素疗法可延长病人寿命大约6年。干扰素需要每天注射，对病人很不方便。干扰素带来的副作用能导致病人体重减轻、能量降低、疲倦和精神压抑等，很多使用干扰素疗法的病人因为这些副作用的影响根本不再可能工作，正常生活受到很大影响。骨髓移植法是唯一可能的治愈法，但是这个手术风险相当高，动过这个手术的70%的病人在手术后不到一年就死亡。另外，手术花费高昂；而且，由于需要有合适的骨髓捐赠人，比如子嗣，所以这种手术不是对每个病人都可能的。

科学家们发现了CML在分子水平上的形成机制后，开始积极探索寻求某种专一地抑制异常的酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白的方法。因为这种蛋白将癌细胞和正常细胞区分开来，如果能有选择性地专门地“干掉”这个致癌蛋白，那么正常的细胞以至组织就不会受到伤害，病人在治病的同时不必忍受严重副作用带来的巨大痛苦。这种建立在基因组研究成果上定靶（Target)来设计药物的概念和方法比传统的研发药物方式更理性化，致力于治“里”胜于传统的治“表”，是20世纪80年代后现代制药业研发药物方式的趋势和走向。

治疗CML的靶标(Target)BCR-ABL蛋白是一种激酶。激酶家族庞大，在90年代初发现的各种激酶已经有180多个，到2003年分离鉴定出的成员共518个。而且这些家族成员的“关键保留部位”，同时也是小分子化合物最可能“袭击”的地方，都有很大的相似性。这“关键保留部位”证明了它们家族进化源头的同宗。激酶家族成员的各种功能复杂，而且对调控细胞的新陈代谢、生长与凋亡至关重要。所以要找到一个专一地有选择性地只干掉“坏”的激酶，不打扰“好”的激酶的方法在当时是一件很困难很困难甚至被很多人认为是不可能的事情。学术界和工业界都在积极地研究激酶的各种生化性质。随着研究的进展，分离出纯的单一的激酶并在体外稳定培养的技术越来越完善，使在体外研究小分子化合物与激酶的相互作用成为可能并给化学家合成优化更有生理活性的化合物提供了很多信息。从20世纪80年代末起，诺华公司癌症研究部门的梅塔博士（Alex Matter）就一直致力于酪氨酸激酶 (Tyrosine Kinase)的研究。1993年，他领导的科学家们发现一个小分子化合物能够抑制蛋白激酶C（Protein Kinase C）。药物化学部门的以兹梅门博士(Jürg Zimmerman)为首的化学家们合成了一系列的相关化合物来提高它们的活性、选择性和成为药物所需的各种性质。生物学家林顿（Nick Lyndon）和布奇丹格（Elisabeth Buchdunger）领导的小组则负责测试分析这些化合物的生理活性。一系列的化学结构修饰和优化以及生物活性测试后，他们发现其中一个小分子化合物STI571在体外有选择性地杀死90%的CML癌细胞而留下正常细胞。STI571也即后来的Gleevec，是Gleevec上市前研发过程中所用的代号。STI是信号传导抑制 (Signal Transduction Inhibition) 的英文缩写, 而571大概指这是他们合成的这一系列化合物中的第571个吧。万分之一的小分子化合物才有可能成为药物，因为许多化合物都有各种各样的难以成为药物的“毛病”：比如在肠胃中不能被吸收，在胃中不稳定，在肝中被分解掉，排出体外太快，在血液中与其它的蛋白结合，毒性太强等等等等(ADMET)。其它的9999个化合物只好作无材补天之叹！而科学家们在他们的一生中除了勤奋地运用他们的聪明才智来解决各种问题，也往往需要运气的惠顾来成就一个药物。后来，计算机模拟的STI571与靶标BCR-ABL蛋白的结合，以及X-光结晶技术提供的实验结果都显示STI571能够“袭击”BCR-ABL蛋白的“关键部位”，从而抑制这个蛋白的磷酰催化作用。

好的实验结果已经出来，科学家为他们的结果而高兴，但是诺华公司的管理层却喜忧参半，因为这个好的结果使他们面临一个重大的商业决策：是否将这个药物进到临床实验阶段。这个化合物很有潜力成为治疗CML的药物，但是作为一种特殊的商品，这个商品将来可能有的“消费”市场是很小的。CML是一种罕见的导致生命危险的癌症，在美国每年罹患CML的病人在4千到8千之间，现在共有大约4万CML患者。世界范围内，患CML的比率每年大概为10万分之1.3 。前列腺癌或乳癌患者群的数目是CML的30到40倍。根据塔夫慈中心（Tufts Center）2002年的调查分析，开发一个药物的大致投资为8.97亿美元；加上做市场、广告和推销等的费用越来越贵，贝恩咨询公司(Bain & Co.)估计现在开发一个药物上市总的投资花费大约为17亿美元。制药公司作为一种企业，和通用电气、微软这样的公司一样，仍然需要以盈利来目标来保证企业的生存和发展。如果市场盈利太小，就很难将在药物开发和制造过程中的投资和人力资源花费收回。而在药物开发漫长的过程中，最昂贵的在于后期临床实验阶段，而如今一个备选药物经历系统严格的临床实验后成为药物被批准上市的可能性只有千分之一。

这时，一直与诺华合作，也参与了激酶抑制剂研究的俄勒冈健康和科学大学(The Oregon Health and Science University，OHSU)的加克尔博士(Brian Druker)知道了诺华管理层的犹豫和忧郁，他对管理层上书说，“要么把这个化合物进到临床实验阶段，要么把这个化合物特许给我。”根据他的科学经验和洞察力，发展STI571能证明定靶设计药物治疗癌症这个概念的成功(proof of concept)。梅塔博士也强烈支持这一观点。但生意决策需要基于市场统计分析结果来决定，常常有很多的风险，固然风险之中也可能蕴藏着机会。诺华的总裁瓦赛拉 (Daniel Vasella)慎重考虑后，决定仍然由公司来将此化合物推进到下一个研究阶段。瓦赛拉行医出生，他认为，制药公司虽然以盈利为目标以保证公司和股民受利；同时，药物是一种特殊的商品，提供药品来救死扶伤，减痛延寿以及提高病人的生活质量是制药公司的使命和职责。科学家们提供的数据和结果显示出了他们的实验和理论的逻辑严密、连贯、正确，也很现实和可靠，也反映出了他们的研究热情和坚韧不拔的精神，这些让瓦赛拉能信服他领导的科学家们的判断，再加上瓦赛拉自己的商业直觉，他做了决定！

于是，1994年起，加克尔博士(Brian Druker)开始了设计和准备临床实验。1995年STI571在动物体上的实验显示了它的无毒和有效，从这儿的实验结果也知道了大致的可以在人体上使用的剂量。然而1996年11月STI571在狗上的实验显示对肝有毒性，这结果让所有的人都备受打击，整个项目差点就此死掉！拖延到1997年，发现合适的剂量在猴子上对肝并没有毒性。同年，加克尔博士、林顿博士和格拉夫博士(Peter Graf)研究出了STI571的口服剂配方，取代静脉注射法，并在狗上做了测试证明可行。1998年6月，加克尔博士和UCLA的CML专家索耶斯博士(Charles Sawyers)等人执导的第一期临床实验正式开始，共招募了149个经干扰素疗法治疗失败后的病人。实验结果非常令人兴奋：对90%的病人，每日服用Gleevec300毫克，一个月后就可见到白细胞数目下降回归到正常值。在细胞水平的反应则是含费城染色体的细胞数目下降，5个月后甚至完全消失。这样好的结果促使诺华加快了他们的研究速度，仅在一年之后，他们即开始了第二期的临床实验。而CML患者还有他们的家属和朋友从各种渠道知道了Gleevec和它的疗效，他们在网上形成互助团，互通声气，要求加入临床实验，甚至收集签名向诺华请愿，督促他们快速生产提供成药，赶快并广泛地将药分发给病人群。第二期临床实验在欧洲和美国的十几个点进行，共7千人参加，结果证明了Gleevec的安全和有效。这时诺华即开始准备申请FDA的审核批准。第三期临床实验共有17个国家的177个医院参与，1106个病人随机分配，一半使用Gleevec治疗，一半使用干扰素治疗，结果发现Gleevec对新诊断的CML病人在细胞水平上的疗效反应比干扰素有效三到四倍，而且舒缓了病人病情发展到加速期的时间。所以，CML病人越早使用Gleevec，反应会越好。大规模的临床实验结果发现Gleevec可能有的副作用包括恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤过敏，以及头痛或腹泻等，好在这些副作用病人尚可容忍或克服，病人在服药的同时，仍然可以正常地工作和生活。Gleevec把以前“索命”的CML变成了一种象关节炎一样的可以日常应付的慢性疾病。

因为是治疗癌症的新型药物，Gleevec的疗效又优于已有的治疗CML的化疗法、干扰素法和骨髓移植法，而且它是一种口服的胶囊，对患者而言，口服药比每天注射方便舒服很多，诺华于2001年2月27日递交了新药的优先申请。由于CML的“索命性”，而Gleevec“克”这“索命符”，FDA也加快速度来审核诺华的申请材料和成药生产线，2001年5月10日批准通过它上市，总共审批时间2个半月，在审核抗癌药和高度复杂新药的历史上，这个审批速度破了记录。FDA同时要求诺华做更多的研究来证明此药的长期安全性和有效性。到2002年秋季，几乎所有国家都批准通过了Gleevec。Gleevec从1998年6月临床实验开始到2001年上市，仅历时32个月。对一般的新药而言，这个过程平均需要5到7年。

总结而言，Gleevec是一种新型的治疗CML的小分子化学药物，直接定靶于导致CML的异常酪氨酸激酶BCR-ABL，通过抑制这个酶的活性从而抑制更多癌细胞的产生，同时它能诱导已生成癌细胞的凋亡。这种定靶的专一性使它的治疗效率提高和副作用大大减小，95%的病人在服药一到三个月之后就可见到药效，癌细胞减少，血细胞数目可回到正常值。作为一种新型的理性设计的分子定靶药物，Gleevec提供了癌症疗法的新途径，对治疗其它的有更大患者群的癌症具有启示作用。它是第一个基于人类基因组研究来定靶激酶，调控信号传导的药物，其药效的确定证明了通过调控细胞信号传导系统来治疗疾病(尤其癌症)这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。

Gleevec除了抑制BCR-ABL的活性外，也能抑制另外两种激酶PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor) 和C-Kit。C-Kit涉及到一种很少见的肠胃基质肿瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)的形成，其病理与CML的相似。在美国，每年大约有2千人左右罹患此病，总患者群为大约5千。2002年FDA也批准通过了Gleevec对GIST的治疗作用。C-Kit还涉及到小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer)的形成。PDGF-R则涉及到一系列其它的癌症。所以诺华现在还在积极研究使用Gleevec或它与其它药物组合来治疗肺癌等。

随着时间的推移，对病人服药后的观察时间更长，发现对处于CML暴发期的病人，Gleevec先有作用，而后疾病可能复发。研究发现其原因可能一是因为BCR-ABL蛋白发生变异，构象变化，Gleevec不再能与变异的蛋白结合来抑制其活性；其二可能是因为BCR-ABL基因放大使得白细胞的增长速度超过了药物控制的能力。科学家们在积极地研究各种可能的解决方案，比如开发新的能同时抑制原型和变异蛋白的小分子药物；研究Gleevec与其它药物组合的治疗法等等。

Gleevec从2001年上市到现在，虽然市场小，但几年的市场运作下来，它还是盈利的。2002年它的销售额为$6.15亿，比前一年翻了三番。2003年它的年销售额超过了10亿，从而跻身于“畅销药”（blockbuster）之列。这样的盈利有几方面的因素。其一是FDA的扶持。由于患者人数少于20万，市场小，用于治疗这一类疾病的药被称为“孤儿药”(Orphan Drug)。FDA给了一系列优惠政策来鼓励扶持制药公司研发“孤儿药”。这些优惠政策包括七年的市场绝对权，在与产品相关的临床研究方面给予税率优惠，FDA提供研究设计方面的帮助，以及每年提供最多可达20万美金的资金帮助。其二，Gleevec在美国的定价比较昂贵。Gleevec成药分400毫克一胶囊或600毫克一胶囊。慢性期病人需要每天服用一片400毫克的胶囊，每年的消费大约为$28，000。对处于CML晚期的病人，需每天服用600毫克到800毫克的胶囊，耗资更巨。但是相比干扰素或骨髓移植的花费，这价格也不是太过分。病人对Gleevec的需求仍然不断上升，诺华的成药生产线也日以继夜地运转着。在美国，口服治疗癌症的药由医生开出，MEDICARE医疗保险不给报销。为了使低收入的CML患者也能使用Gleevec，诺华在全球所有的制药公司中率先设立了一个帮助项目来提供给他们免费的药物或一定的买药折扣等等。

Gleevec给诺华带来的荣誉则是不可估量的。2001年5月10日，汤普生部长（Health and Human Services Secretary, Tommy Thompson）召开新闻发布会宣布FDA批准Gleevec上市。参议员们在他们的政治辩论中也频频引用Gleevec这个典范游说政府加大基础研究尤其癌症治疗研究方面的投资。开发出Gleevec令制药业也大受鼓舞：以激酶为靶标的药物开发项目越来越热门，一跃为仅次于G-蛋白耦合受体（G-Protein Coupled Receptor，GPCR）之后的第二大药物开发靶标。Gleevec的故事成了现代制药史上的一个经典范例。诺华以前在癌症研究方面处于弱势，开发出Gleevec后，它成了癌症药物开发方面的领袖。而且，瓦赛拉当初为病人着想大胆决策以及他设立的帮助低收入CML患者的支持项目，都让病人和其它的股民感动和信任。一个制药公司，既有高新科学技术，又不唯利是图而以关爱病人优先，有什么其它更动人的说法和做法能让饱受病痛折磨的病人放心，让股民紧攥钱袋的手放松呢？2003年诺华是全球前十大制药公司中增长最快的一个，导致增长的因素当然很多，其中Gleevec的贡献功不可没。

回顾整个故事，从1983年确定BCR-ABL蛋白可能作为一个药物靶标到2001年Gleevec被FDA批准通过整整花了18年的时间，且再加上60年代时的科学家们在染色体研究方面的奠基工作！把Gleevec比成一把斩除病魔的利剑的话，这把利剑的铸成凝聚了成百上千的科学家、医生、技术工作者和其它很多人的智慧和劳动。2年前我听说一个天津的大夫，中医世家出生，用一剂红小豆加花生衣的偏方治好了女儿的白血病。我再追问讲者关于这个传奇的更多内容，他就语焉不详了。我讲的这个发现Gleevec的过程庞大、复杂、漫长、曲折、细致又繁琐，虽然Gleevec的故事有它很多的特殊性，但这个过程差不多是现代西方制药业小分子化学药物开发的基本流程，与道听途说的神奇个例比较，我敢肯定我故事中的药物才是期待神奇疗效新药的病人的“救星” 。

（2004.5.31）

阿斯匹林(Aspirin)可以说是世界上被使用最广泛的药物，含阿斯匹林成分的药方有超过四百种之多。美国每年大约生产1800万公斤的阿斯匹林，每天消费大约八千万片阿斯匹林。但很多人并不知道这小小“神奇”药片从何而来，以及它为什么可以止痛治病。它的出现和发展，是个漫长曲折的有趣故事。

阿斯匹林的出现起始于杨柳的提取物。数个世纪前，用杨柳的液汁降热止痛这一民间药方在世界各地就已广为流传。古代埃及人、希腊人(比如名医希波克里特(Hippocrates))、苏美尼亚人、印地安人和中国人都留下了相关的记载。婀娜多姿的杨柳多长在河岸边，由于关节炎症往往在阴冷潮湿的天气和地方发作，有当时的聪明人产生了一个跳跃性的联想：杨柳既然能在湿地生长，那么它一定可以提供耐潮寒的办法，所以可以用来治疗关节炎症。且不言这逻辑在今天的聪明人看来是否可笑，可贵的是，有勇于实践的聪明人做了尝试，验证了杨柳的根和皮确实可以减轻关节炎引起的肿痛。毕竟，潮湿河岸边的树并不只有杨柳一种，而潮湿引起的疾病也不仅仅只有关节炎。这一有效的民间药方代代相传，不仅仅是简单的口传心授和书本记录，更经历了数代人的仔细观察和认真的身体例行的实践证明。

很多植物的药效往往来自植物本身所含的某些化学物质。杨柳的这种止痛功能来自它所含的一种苦味的化合物—水杨苷(Salicin，来自Salix，杨柳的拉丁名)。1827年，借当时机械工业和化学产业的蓬勃发展，这种小分子化合物终于从柳树皮中被提取分离出来。水杨苷在人体中消化分解成水杨醇和单糖分子，然后水杨醇被氧化成水杨酸(Salicylic acid)。其它的一些植物也有相似的化学：在绣线菊属植物(Spiraea ulmaria)中、鹿蹄草中(Gaultheria procumbens)和西方桦(Betula lenta)中，都发现有水杨酸或甲基水杨酸盐。这些植物，经过漫长的进化和自然选择，发展出水杨酸类的分子作为天然的驱虫剂来抵御饥饿寻食的动物以保存自身物种的存在和繁衍。1835年娄卫希(Karl Lowig)从绣线菊中提取出了纯的水杨酸。1838，意大利人皮瑞阿(Raffaele Piria)将从柳树皮中提取出的水杨苷在实验室里转化成了水杨酸。这时，纯的水杨酸已经开始被当作止痛剂使用，它的降热、止痛和抗发炎疗效比水杨苷强很多。然而从天然资源中分离提取水杨酸既费时费力，又非常地消耗资源与金钱。1859年德国化学家科尔比(Herman Kolbe)发明了以苯酚为原料合成水杨酸的方法，1874年该方法被工业化后，水杨酸的市场价格马上下跌了四分之三。但水杨酸有很强烈的副作用，它刺激胃线，导致胃痛、流血和恶心。当时人们认为这种副作用可能来自水杨酸的酸性。

阿斯匹林的活性化学成分是水杨酸的一种衍生物―乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，可用乙酐酯化水杨酸形成。它最早由格哈德(Çharles Gerhardt)于1853年合成，后来又有几名化学家对乙酰水杨酸的合成法和分离纯化法有所改进，然而没人登记对它任何可能的药物兴趣。乙酰水杨酸药物潜力的发掘与德国化学家霍夫曼(Felix Hoffman)紧密相关。他当时在以生产苯胺染料为主的法本公司(I.G.Farben)的子公司拜尔(Bayer)工作。一个通俗的说法是说他年迈的父亲为风湿性关节炎所痛扰，然而服用水杨酸又引起他剧烈的胃痛，孝顺儿子霍夫曼遍查文献，寻求分析测试了与水杨酸相关的系列化合物的性能，1897年他发现水杨酸被酯化后，形成的乙酰水杨酸酸性降低，它既保存了水杨酸的药效，毒性和副作用又大为降低。后来这种化合物作为药物上市时被命名为阿斯匹林(Aspirin)，‘a’ 取自‘acetyl (乙酰基)’,‘spir’来自绣线菊的‘Spiraea’，而‘in’则是当时药物名通用的后缀。

事实上霍夫曼的发现有更壮阔的背景。当时在1880年到1890年期间，医生们对发烧的机制和发烧给人体带来的副作用有很强烈的研究兴趣，使用开发降热药是医学界一个很热门的领域。当时，染料工业已经式微，拜尔公司正转向于更活跃和更有利可图的制药业，重组了药物开发实验室，并在积极地寻求与医学界的合作。药物开发的工业化是新兴的时尚，也遭到很多人的反对，也有人半信半疑。化学家霍夫曼提交了乙酰水杨酸和其它的相关化合物作为可能的候选药物；霍夫曼的上司德里舍(Hinrich Dreser)对这些化合物做了动物测试，这种在动物模型上测试药物活性和毒性在当时的制药业是没有先例的；而医生威特霍尔(C. Witthauer) 和渥赫尔格姆斯(Julius Wohlgemuth)则做了乙酰水杨酸的临床实验，这种系统的临床实验也在制药业首开先河。后来所有的结果证明了乙酰水杨酸的有效和安全，以及它确实优于当时其它的降热止痛药物。所以，阿斯匹林，一个简单的小分子化合物，作为第一个真正意义上的合成药物出现被人接受和信任，是化学实验室、制药工业和生物医学界紧密合作的结果。后来，也证明它是他们之间复杂运作的成功范例。

1899年拜尔公司开始出售袋装的粉末状阿斯匹林，1900年片剂上市。由于阿斯匹林止痛降热消炎效果好，对阿斯匹林的需求大大增加，对合成阿斯匹林所需的中间体水杨酸的需求也大大增加，拜尔采用科尔比的以工业方法制造乙酰水杨酸的工艺后，阿斯匹林的生产和销售于是扶摇直上。加上拜尔公司成功的广告宣传和对医生们的大力推销，到1909年时，阿斯匹林的销售已占了拜尔公司销售总额的三分之一。第一次世界大战中，拜尔公司的美国分公司从国内和国际上尽可能地收购了所有的苯酚来确保阿斯匹林的生产和供应。阿斯匹林的风靡给拜尔公司带来了巨大的经济利益，使之成为从传统的染料工业中崛起的第一代化学制药公司之一，迄今巍然屹立，拜尔公司也几乎成了阿斯匹林的同义词。阿斯匹林的市场盈利也使十九世纪末二十世纪初的其它化工公司相信了化学制药业的玫瑰色未来。

1917年，乙酰水杨酸的原始专利过期失效，其它公司也开始生产阿斯匹林和使用这一名称，拜尔公司曾起诉他们违反了这一商标名的专利版权。1919年，第一次世界大战后，根据凡尔赛条约，德国将阿斯匹林这一商标名也“投降”给了美英法俄四国。法官汉德(Learned Hand) 后来裁决任何一个制药公司都不得拥有阿斯匹林这个名字或收取使用这个名字的专利权税；阿斯匹林替代乙酰水杨酸这个太专业的化学名词成为更广为人知的药物名称。一个有趣的对比是，拜尔公司也研究开发出了海洛因(Heroin，取名自‘Hero’，‘英雄’ 之意)，后来因为它致瘾性太强而将其撤回并永不再生产。海洛因现在是臭名昭著的大毒品，虽然海洛因也是拜尔公司发明的商标名，但拜尔公司从未因别人使用这名称而起诉任何人。

阿斯匹林的医疗效果和声誉以及市场价值已经确定，那么阿斯匹林到底为什么可以止痛、消炎和降热呢？这谜团直到二十世纪七十年代才现出端倪来。1971年，伦敦皇家医士学院药学教授维恩(John Vane)及其同事在‹‹自然››上发表了他们的研究结果，认为阿斯匹林的功能与抑制一种荷尔蒙前列腺素(prostoglandins，PGs)的合成有关。这种前列腺素可以调节痛感信号放大，其产出受一种脂肪酸环加氧酶(fatty acid cyclooxygenase，COX)的调控。阿斯匹林能酰化这种酶的活性位点来抑制它的作用，从而抑制COX产物前列腺素的生成，痛感信号因而不能再被放大和被大脑神经中枢感应，这就是阿斯匹林止痛的生理原因。而阿斯匹林的降热机制，则与它影响视丘下部的体温调节中心有关。

关节炎病人常需要服用较大剂量的阿斯匹林，这仍然会给胃带来刺激性。对前列腺素生理功能的研究，还发现了阿斯匹林有这一副作用的真正原因。在动物体中，分别有COX-1和COX-2两种异构体：COX-1主要执行前列腺素的正常生理产出；而COX-2则在受到损伤的组织中比较常见，主要由发炎细胞中的细胞因子、促细胞分裂剂和内毒素诱导，执行发炎等异常情况下前列腺素的产生。当关节炎病人服用阿斯匹林来消炎止痛时，阿斯匹林抑制COX-2产生“异常”前列腺素，从而抑制痛感放大。在胃中，COX-1正常调控产生的前列腺素能保持胃线的强度和厚度。阿斯匹林对COX-1和COX-2这两种酶没有选择性，因而对它们调控生成的产物前列腺素们一样抑制。当胃壁因为“正常”前列腺素减少而变薄时，胃中的酸性消化液刺激胃壁，甚至导致流血。所以这刺激性并非单纯来自以前的科学家们包括霍夫曼最初认为的水杨酸或它的衍生物的酸性。

因为维恩的发现，他荣获了1982年的诺贝尔医学奖和英女王颁发的骑士勋章。

进一步的研究发现，前列腺素(PGs)在体内很多组织中都有，有复杂多样的功能，包括调节血管、肠胃和膀胱中平滑肌的收缩，调节痛感与发炎，甚至调节血小板的凝集。所以除了传统的治疗发热疼痛和发炎，后来发现阿斯匹林也可用作抗血凝剂，治疗凝血引起的血栓症，大规模的临床实验结果表明，适当的小剂量可阻止血小板凝集导致的中风和心肌梗塞(Myocardial Infarction, MI)。1982年，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)通过了阿斯匹林的减少中风发作尤其是复发的新用途，1985年又通过了有不稳定心绞痛(angina pectoris)病史者或有心脏病病史者可使用阿斯匹林来预防心肌梗塞这一用途。来自瑞典、加拿大和美国的多方研究证实，每日服用阿斯匹林，对有过心脏病发作史者，MI发作率可减少五分之一，而对有不稳定心绞痛者，MI发作率可减少超过百分之五十。1996年，FDA推荐在急性心脏病疑例中可使用阿斯匹林。1998年，FDA判定，每天即使只服用81毫克的小剂量阿斯匹林，对预防心脏病和中风，尤其是对已有过相关病史的病人而言，是有益的。阿斯匹林的药学用途梅开二度。现在，阿斯匹林防治心血管病和中风的用途甚至超过了它最初的止痛功用，被认为是20年来防治心脑血管病最重大的突破。

近十年来，随着科学家们对前列腺素生理作用和许多疾病机制的研究越来越深入，发现阿斯匹林还可能对某些癌症、眼白内障、齿龈疾病、孕期内高血压、糖尿病、偏头痛和老年痴呆症等有预防和治疗作用。阿斯匹林的药物用途居然可能随着生物医学的发展与时俱进！到1999年，阿斯匹林百岁生日之年，关于阿斯匹林的科学论文已经超过了3000篇，而且绝大部分发表在二十世纪八十年代以后。但是阿斯匹林在预防和治疗这些疾病方面的有效性和安全性还没有具体的肯定性的结论。

阿斯匹林是神奇的，但绝对不是万能的。假如你不小心割伤手指，一片阿斯匹林确实可以止痛和消炎，但它只是降低了由神经传输到大脑的痛感信号强度，伤口会需要更长的时间来止血和愈合。前面已提到，如果用剂量太高或使用不当，阿斯匹林仍然对胃有刺激性，甚至引起出血性并发症。对正感冒发烧或有其它病毒感染的儿童而言，使用阿斯匹林可能会引起致命的雷意氏综合症(Reye syndrome)。阿斯匹林也影响尿液在肾脏的制造过程。阿斯匹林对某些人可能会诱发哮喘和鼻炎等维尔拉尔综合症(Wielals syndrome)。所以科学家们又开发出了其它一些与阿斯匹林相关的小分子化学药物比如布洛芬(Ibuprofen,or Motrin)，奈普生(naproxen, or Naprosyn)和热息痛(Tylenol，or acetaminophen，泰诺)，它们有部分阿斯匹林的优点和去除了它部分的缺点。然而尽管这些药物分享了阿斯匹林的部分市场，但都不能完全取代阿斯匹林，阿斯匹林的销量仍然比它们加起来的销量还要大。这百年不老药，仍然在为提高人们的生活质量而服务，也继续激励着科学家们的研究热情。拜尔公司从1994年起，专门设立了“国际阿斯匹林奖”，其中的“年轻研究员奖”，奖励和鼓舞40岁以下青年科学家们运用他们的科学创造发明能力探索和发现阿斯匹林的新用途。2003年，这一奖项被颁发给了一名中国内科药大夫—39岁的袁敏声(音译)博士，因为他的研究阐明了阿斯匹林可以降低血糖水平的作用机理，这是糖尿病研究史上的一个重要里程碑。随着人类认知水平的进一步提高，阿斯匹林的故事会更加丰富和精彩呢！

—2004.04.26

朋友，你见过蜘蛛丝吗？哈哈，我这么问有点夸张。事实上，我刚刚面对一根从树枝上悬下的蜘蛛丝发了一会呆。这根在微风中飘动的丝那么轻柔，精细到似有若无，在九月明媚的阳光下，白色光亮的细丝折射出彩色的光芒。用手触摸一下，细丝有点弹性，又有点粘。

蚕丝的故事大概也从某个人对它的凝视开始，中国民间故事说是嫘祖发现了养蚕抽丝，而后才有了以丝织布织网等等。那么蜘蛛丝呢，外观和质地，其实与蚕丝很近似；化学本质上都是氨基酸链构成的蛋白质。蚕吃桑叶，可以大规模喂养；而蜘蛛食肉，不是友善的群居动物，假如将一群蜘蛛圈在一起，它们会互相残杀甚至吃掉对方，最后也许只剩下一只肥胖的胜利者。

蜘蛛丝的性质早被人类认识：印度的渔夫们用它做鱼网；美国内战期间，士兵们用它做手术包扎。研究表明，蜘蛛网上的牵引丝（dragline）是迄今发现的最坚韧的生物材料，其强度是钢的五倍，凯夫拉尔纤维（Kevlar）的三倍。凯夫拉尔纤维（Kevlar）是杜邦公司发明的合成材料，因质地结实重量轻而用于生产防弹背心。蜘蛛丝比它们更牢固和更有弹性。这种牵引丝，直径大约三微米，只有头发丝的十分之一，将它们织成拇指粗细的缆绳，可以承受一架大型喷气式客机的重量。

养蜘蛛抽丝行不通，现代生物技术则另辟蹊径。研究人员曾经尝试用合成人类胰岛素的方法来合成蜘蛛丝蛋白，他们把基因插入到细菌中，但是只得到了一种黏糊糊的东西，不大象天然蜘蛛丝，没什么商业价值。2002年元月， Nexia生物科技公司与美国军方所属的研究团队SBCCOM联合在“科学（Science）”杂志上发表了一篇论文，描述如何利用蜘蛛基因，通过细胞培植技术从转基因山羊的奶中抽取蜘蛛丝。

Nexia的总裁特纳（Jeffrey Turner）曾在蒙特利尔的McGill大学任教，在得知科学家们已经解出了蜘蛛表达丝蛋白的三个基因后，形成了这个创意。蜘蛛丝腺与反刍动物乳腺的生理结构非常相似，奶头好比就是喷丝口。他们将蜘蛛的丝蛋白基因从蜘蛛细胞中提取出来，加上一个基因开关，然后注入山羊卵中。幼山羊的每个细胞中都有一个蜘蛛基因，但是先前加入的基因开关使得蜘蛛基因只在雌山羊的乳腺中才能表达出来。这些山羊们吃的是草，挤出来的是奶，奶里面有—-不是三聚氰胺啦，有蜘蛛丝蛋白。这个丝奶混合物看起来尝起来与正常的山羊奶都完全一样。所谓的蜘蛛山羊的七万个基因中只有一个是来自蜘蛛的基因，它们主要还是山羊，外形丝毫不象异形或者怪兽。 

 收集的丝奶经脱脂，过滤和纯化后，得到细小的白色粉末，加入水后形成泛金色的糖浆似的粘稠液体，它大致与蜘蛛肚中的丝浆相同。将粘稠的原丝抽制成丝线的步骤则类似于人工纺制丝线，抽丝的机器也模仿蜘蛛的解剖结构。在一个类似注射器，末端有小孔的挤喷器中，将丝浆挤压出来，点入甲醇溶液，促使蛋白排列自发形成晶体，组合成透明的丝纤维。然后长丝线被拿到纺纱机上，在排开的纺锤上拉细拉长。

Nexia将这样得到的蜘蛛丝命名为“生物钢（Biosteel）”，其强度能达到钢的三倍。2011年8月，荷兰艺术家艾塞迪（Jalila Essaidi）与生物学家们展示了一块由人造蜘蛛丝和人类皮肤细胞混合做成的材料，它可以挡住以减速飞行的步枪子弹。所以蜘蛛丝的一个很重要用途正是生产防弹背心等军用品，战士们穿上蜘蛛丝做的盔甲会更轻巧和灵活，好像蜘蛛侠。新型的蜘蛛丝复合材料还可用来生产降落伞绳子，飞机汽车船舶的部件，用于桥梁或者建筑等。

凯夫拉尔纤维以化学聚合合成，需要使用高温高压和大量的有机溶剂；蜘蛛丝蛋白在室温下从水中抽取，而且丝蛋白可以生物降解，所以人造蜘蛛丝更加环保。它的性能适于合成新型的手术缝合线，人工皮肤，韧带或肌腱等。生产可生物降解的鱼线鱼网也是重要用途之一，相比工业纤维的16亿美元市场，鱼具市场价值5亿美元。

蜘蛛共能产出7种丝蛋白，而“生物钢（Biosteel）”迄今只含一种。“生物钢（Biosteel）”还没有达到蜘蛛丝的牢固度，研究认为，蜘蛛丝的强度在于抽制过程而不是丝内在的化学组成，现有的纺纱技术有待进一步优化，以使得拉出的丝线均一，与天然的蜘蛛丝一样。大规模商业化生产各种性能的蜘蛛丝尚未成功，仍须努力。

 当年尼龙问世后，二战期间曾大量用于制作降落伞；和平期间大量用于生产尼龙袜和各种衣物，引发了时尚界的新潮流。有一天，当模特们穿着蜘蛛丝做的轻薄如蝉翼如羽毛的衣裙翩翩从后台走来，丝衣在灯光下流光溢彩，你是不是会感叹“美呀”，“艺术呀”，还有“科学呀”呢？

在FDA网站和wiki上验证了你说的信息，见下。

Table 1 Past Approvals for Non-Hodgkin’s Lymphoma (Reviewer Table)
Drug Approval Date Indication

Vincristine July 10, 1963 In combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of Non-Hodgkin’s lymphomas
Vinblastine November 25, 1965 For the treatment of Non-Hodgkin’s
lymphomas

http://en.wikipedia.org/wiki/Vincristine

Vincristine (brand name, Oncovin), also known as leurocristine, is a vinca alkaloid from the Catharanthus roseus (Madagascar periwinkle), formerly Vinca rosea and hence its name. It is a mitotic inhibitor, and is used in cancer chemotherapy.

它们通过抑制有丝分裂过程中的微管聚合起到抗癌作用。

Vincristine was approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) in July 1963 as Oncovin. The drug was initially discovered by a team lead by Dr. J.G. Armstrong; it was then marketed by Eli Lilly and Company。

紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被FDA批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加的原生森林中。

1960年，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与农业部（the United States Department of Agriculture，USDA）成立了一个合作项目：采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1962年8月，在USDA任职的植物学家巴克雷（Arthur Barclay）从华盛顿州的某个森林中收集了7千克紫杉的枝叶和果实寄回了NCI。当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”（trash tree)。

1964年5月，这些紫杉样品的粗萃取物在肿瘤细胞测试中显示了中等程度的活性。当时主管北卡“研究三角学院”（research triangle institute，RTI）分馏实验室的化学家华尔(Monroe Wall)，将研磨过的紫杉原料中复杂的化学组分一一分离出来，使用生物活性测试为指导从中提取活性物质。他们反复尝试，不断试错，消耗了不少原料。仪器辅助以外，这样的工作需要超乎寻常的技巧、直觉和耐心，当然，还有运气。1966年9月，他们终于分离出了一个有活性的纯化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是收率很低，只有万分之零点四。1967年6月，华尔将这个化合物命名为紫杉醇（taxol）。因为他们确信其包含一个醇羟基，名字中的-ol指醇类；而tax-来自taxus，表明了它所来源植物的种类。

1970年初，通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术，华尔与同事瓦尼（mansukh wani）终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其它各种taxus杉树中得到的几种化合物的基本结构相似，都属于taxane环状体系，它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心，多个功能团，如是复杂，是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of  the American Chemical Society，JACS）上发表通讯报道了这个初显抗肿瘤活性的天然化合物；相形其它各种taxus杉树中得到的化合物，只有紫杉醇显示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家乃至其他一些人士的关注。

对于生物学家和病理学家们，他们好奇有个天然化合物有抗癌作用，想知道其作用机理。1979年，纽约叶史瓦大学（Yeshiva University）的分子药理学家霍尔维茨（Susan B. Horwitz）发现紫杉醇的抗癌机理独特，有别于在此之前发现的其它抗癌试剂。细胞有丝分裂时会形成大量管状构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。她发现紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具，探索细胞活性的未知领域。

化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引，想向造出这个分子的大自然挑战，找到实验室里的人工合成方法。这种从头合成，可以从药物化学角度解释这个分子的作用机理；紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段时间后肿瘤细胞对其有阻抗作用，合成研究可以将之改良得到毒性更小和药效更好的药物。一直到1992年时，大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。因为紫杉醇在天然来源中的含量很小，所以通过合成批量快速便宜地生产又是一种实际的驱动力。1993年底，斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化学家尼克劳（K.C.Nicolaou）和佛罗里达州立大学（Florida State University）的化学家侯尔顿( Robert Holton）分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。侯尔顿使用樟脑为起始原料，历经30多步合成到最终产物紫杉醇，产率2%。尼克劳使用相似的起始化合物，而后也是30多步，但路线完全不同，得到紫杉醇的产率只有0.05%。两者都无法商业化批量生产。

在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉醇的活性时，华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海捞针一样。起初巴克雷鉴定树种，收集枝叶样品，还只是一个植物学家的行为，后来所需原料树量越来越大，从7千克到170千克，已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品，不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年，当紫杉醇进入到动物活体实验阶段，对其需求更达到了10吨。

短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到，NCI在1983年才开始人体临床试验，直到1989 年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。1983年的第一期临床试验结果很好，1989年约翰斯•霍普金斯（Johns Hopkins）的研究人员发现紫杉醇对其他化疗失败的卵巢癌患者可达到30%的缓解率，虽然平均缓解期只有四个月，但传统上这类患者已无其他有效疗法。这些结果让紫杉醇名声大噪，昔日的“垃圾树”紫杉也跟着声名鹊起。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树木死亡。救人还是保树，这成了一个问题。

环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范畴，而成了敏感的政治事务。

NCI不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇―这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。Taxus杉树家族中另有一种浆果紫杉（Taxus baccata），从它的叶子中分离得到的一种化合物，结构与紫杉醇的相关近似，堪称紫杉醇的近亲。侯尔顿教授发现了一个半合成方法，经过四步有机合成转换反应可以将之变成紫杉醇，产率高达80%。这个半合成的方法使得大量产出这个抗癌药成为可能。这个紫杉醇的前体化合物在浆果紫杉叶子中的含量甚丰，而且这种杉树在欧洲非常普通常见，叶子被摘取后可以重生，不会损害树木本身。环保主义者们终于无话可说，偃旗息鼓。在研究这种有机转换的过程中，还发现了一个比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化合物，后来被开发成了药物多烯紫杉醇（Taxotere）。

1992年底，在5个月内，FDA批准了使用紫杉醇治疗其它疗法无效的卵巢癌病人，1996年又批准它用于治疗晚期乳腺癌患者。后来还被批准用于治疗非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤。现在，BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇，药物价格基本由BMS确定。NCI-USDA的植物筛选项目曾经是一个野心勃勃的项目，但这个项目只存在了二十余年，尽管数十几万种植物被筛选，1981年，在这个项目结束时，没有任何植物产品到达临床试验阶段，后来也就一个被批准上市的紫杉醇而已。紫杉醇，BMS的第三大盈利药物，其前面二十多年的研究开发，花了三千多万，全都由政府机构和公众买了单。

最近开车上下班每天都听到收音机里播放一个关于利匹妥（Lipitor)的广告。一个富有磁性的男声说： “利匹妥能成功降低胆固醇，……，（吧啦吧啦）。现在还没有FDA批准的非专利版本的利匹妥，如果您换用其它的降胆固醇的非专利药，等于是使用一个完全不同的药方。如果利匹妥对您管用，为什么要换呢？”这个广告前半部分讲利匹妥被FDA批准了，可以治疗心血管类疾病和降胆固醇等，自然是在推销这个 药物；后部分则“阻击”与立匹妥竞争的同类药物，尤其是价格相对低廉的非专利药，最后来一句“如果利匹妥对您管用，为什么要换呢？”，温和的反诘腔调，实则是循循善诱人只用利匹妥。无可否认，这是一个还不错的广告：内容清晰而详尽地讲了自己的药用与药效；“阻击”同类药物时，手段巧妙，不是过分贬低和抨击，在法规管理的适度范围之内。

但是，与利匹妥同类的降胆固醇药那么多，它们也都是FDA批准的，同样治疗心血管类疾病和降胆固醇，一定要选利匹妥吗？为什么其它降胆固醇药比如默克公司的佐克（Zocor)已经有了非专利版本，而辉瑞公司的利匹妥还没有？吃药一定要吃昂贵的品牌药 (Brand name drugs)吗，选择同样疗效而价格低廉的非专利药(Generic drugs)对病人岂不更合算？

它听上去很美，实则也不尽然。保险公司一般鼓励病人使用非专利药，现今美国70%的处方药都是非专利药。病人能用奚姆伐抑制素，干嘛一定要用佐克？又为什么不从利匹妥转换使用非专利版本的佐克。确实，从2006年6月后，很多大夫和病人转而使用佐克的非专利药了。使用非专利药，负担得起的病人能省钱，收入低的病人也负担得起，保险公司的效率可以提高，非专利药的冲击也会促使制药公司继续开发新药，而不是固守着已有的品牌药来“摇钱”。

这则广告还不算太过分，过分的是言过其实或者弄虚作假。今年9月，辉瑞公司被FDA重罚了23亿美元，FDA指控它是通过不良手段推 销药物的“惯犯”，而且故意将某些没被FDA批准通过的适用病症也加在某些药物的广告中，等于是欺骗误导医生和病人。这个罚款数额创造了历史记录，也给了辉瑞乃至其它的制药公司一记警钟。