后来居上 —降胆固醇药物利匹妥（Lipitor）的故事（旧作重贴）
说到辉瑞制药公司（Pfizer)，人们往往马上联想到它的声名赫赫好象是当家花旦似的产品—治疗阳痿的蓝色小药片伟哥（Viagra）。其实根据市场销售额的赢利比较起来，真正“不声不响”为辉瑞挣进了滚滚财源，使得辉瑞从同侪中佼然而出的还当属辉瑞于1997年推出的降胆固醇小分子药物利匹妥。利匹妥是第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物，也是迄今药物史上销售额最大的药物，仅在2002年全球使用者即高达四千四百万人。
利匹妥是抑制素（Statin）类药物中的一个。这类药物被高胆固醇血症患者用来降低他们血液中胆固醇和甘油三酸酯的水平，防止胆固醇过高在血管内壁沉积，从而可以预防动脉粥样硬化等心血管疾病及中风。2002年利匹妥销售80亿美元，占抑制素类药物市场份额的46%；另一个抑制素类药物，默克公司（Merck)的佐克(Zocor)，销售72亿美元，占33%。利比妥和佐克，两个最直接的竞争对手，是对商场上的冤家。
二十世纪六十年代的研究已经发现血液中的胆固醇大部分自体内肝脏中合成，其余来自小肠对食物的吸收。科学家们花了几十年的时间研究机体制造和利用胆固醇的过程，成功地把制造胆固醇的过程分解成二十多个不同然而连续的生物化学反应，并发现了参与这些反应的多种酶催化剂。所有抑制素类药物均抑制HMG-CoA还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分，调节减少胆固醇的产出。具体详细的作用机制由布朗博士（Dr. Michael S. Brown）和勾德斯德恩博士（Dr. Joseph L. Goldstein）共同发现阐明，他们因此荣膺1985年的诺贝尔医学奖。
在生物研究进展的基础上，对抑制素药物开发的突破性研究开始于日本。1971年，日本三共制药公司（Sankyo）的远藤明博士（Akira Endo）领导的小组在筛选了六千多种可能天然产出HMG-CoA抑制剂的微生物后，最终从土曲霉素中分离并鉴定了美伐抑制素（Mevastatin）。这是世界上第一个降胆固醇的化合物，但没有最终成为上市的药物。1978年，通过与三共的合作，默克的科学家们鉴定了另一个降胆固醇的化合物娄伐抑制素（Lovastatin），经过漫长的临床实验之后，1987年，娄伐抑制素被FDA批准为降胆固醇的同类一期新药，商品名美伐克（Mevacor）。在这十来年中，默克也渐成长为当时最大和盈利最丰的制药公司之一。
由于服用药片来降低胆固醇以延长寿命尚是个新发明，公众甚至包括大夫们对美伐克的安全有效性也心存疑惑。默克一面进行研究证明抑制素能减少死亡，一面协助对公众的教育宣传。公众逐渐认识到高血胆固醇和高心脏病发作率之间的紧密联系，心脏病病人开始警惕他们的胆固醇指数，人们甚至开始学着分清“好”的高密脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和“坏”的低密脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。追随着默克的成功，竞争的药物开发商们蜂拥进入抑制素市场：三共和百时美施贵宝（BMS）联合上市了普罗伐克(Pravachol)，诺华（Novartis)推出了莱斯克(Lescol)。
越来越多的大夫们开始开抑制素的处方。默克又新开发出了奚姆伐抑制素（Simvastatin）。1994年4月，默克资助的简称4S的临床实验研究结果表明，在4444名曾有过心脏病发作的高胆固醇患者上使用奚姆伐抑制素五年后，病人体内胆固醇减少了35%，病人死于心脏病的可能性减少了42%。美国食品和药物管理局（FDA）迅速准批将奚姆伐抑制素以佐克为商标名上市。佐克很快成了头号药物，1995年，它和美伐克同时成为了年销售额超过10亿的畅销药。默克的名字似乎成了控制胆固醇的代名词。
4S研究促进了整个抑制素类药物的销售，也给利匹妥的横空出世铺平了道路。利匹妥在同类抑制素药物中是个大器晚成者，进入市场比美伐克晚了整整十年。它最初由华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert）的罗思博士（Bruçe Ross）于 1985年8月合成，其结构与远藤当初合成的抑制素结构相似。当时这个药物在动物模型上有效，但并不比美伐克好出多少，充其量，它只能成为个仿制药物(Me-Too Drug) 而已。然而第一批出来的临床实验结果表明早期的动物实验大大地低估了利匹妥的药效：在人体上用到最低剂量10毫克即可将坏胆固醇量减少38%，这使得它比同类药物竞争对手在FDA推荐的剂量20毫克还有效。此时，其它抑制素产品生产者尚不知利匹妥的存在，华纳-兰伯特在临床实验中将他们仍然保密的产品与已有的抑制素药物进行了秘密的比较测试。1996年春天，利匹妥、佐克、美伐克、莱斯克和普罗伐克五个抑制素药物降胆固醇的有效性比较结果出来，表明利匹妥有更低的有效起点剂量，而且随时间推移，利匹妥降低胆固醇更有效。1997年元月FDA批准通过利匹妥上市时，它批准利匹妥一天内的安全有效剂量是10到80毫克，而其它抑制素的剂量范围在20到40毫克。这种低的起始剂量和宽的剂量范围让大夫和病人都更能接受：既然FDA批准了80毫克是安全的，那么服用10毫克看来是绝对安全的。这让利匹妥比其它抑制素药物占据了更大的商业优势。
华纳-兰伯特有了这些优势在手，为赶上市场，与其它公司的抑制素药物尤其是默克的佐克竞争，1996年，它决定与擅长市场营销的辉瑞制药公司联手上市利匹妥。辉瑞的市场营销员通过精心的市场分析，基于大夫们的反馈，仔细策划后，将服用一个月利匹妥的开销定位为大约66美金，而当时服用佐克一个月的花费需要120美元。低价竞争使得更多的病人选择服用利匹妥。辉瑞对大夫们亦发起了销售攻势。他们持续培训测试属下的一万三千名销售人员，五周的集训包括从解剖学到生理学的课程学习，再加之以数周的模拟销售。销售代表和大夫们一样对保健方式的潮流了如指掌。可见辉瑞的销售指导原则是想让大夫们把辉瑞的销售代表当成不仅仅是药物供应商，更是新的有用药物信息的提供人。如是双管齐下，1997年春天利匹妥上市后，借其它公司的春风，它很快吸引了消费者的注意力，获得了大夫的信任，到1998年6月即赢得市场的18%，仅次于当时占市场37%的佐克之后。2001年它彻底推翻了佐克在抑制素市场的霸主地位，一拔头筹。
1999年末，华纳-兰伯特同意被美国家用产品公司（American Home Products）收购。辉瑞以900亿的天价毫不退让地买下了华纳-兰伯特，将利匹妥收入囊中。从2001年起，辉瑞又开始了对消费者的直接广告和推销。这些广告进一步地普及教育大众对胆固醇的认识，当然更重要是推广促销利匹妥。然而过分的销售和市场攻势被FDA遏制。2002年10月，辉瑞被迫付给美国政府四千九百万来摆平控告它因为利匹妥从医疗保险（MEDICAID）收费过多的官司。同年秋天，FDA让辉瑞停止继续刊登不准确地宣称利匹妥可能没有其它抑制素类药物之副作用的杂志广告，辉瑞修改了言辞。
即便利匹妥已然后来居上，而且销售持续上涨，如当年的默克一样，辉瑞也面临多重挑战。越来越多的新秀进入抑制素市场，很快有14个公司来竞争。2003年8月，阿斯特拉-詹尼卡(AstraZeneca)公司推出了一个名为克来思特(Crestor) 的新抑制素类药物，比利匹妥药效更高。另外，在抑制素类药物市场蓬勃发展的同时，对其长期效果的顾虑其实从未消失。2001年，拜尔公司（Bayer）自愿从市场撤下了它的抑制素药物贝克(Baycol)，因为FDA认为它与31例肌肉萎缩导致的死亡相关。这起事件导致FDA对抑制素药物更严格地审批和调控。
然而降胆固醇市场仍然远未到达饱和期，市场前景还会好得不行。仅仅在美国，5千2百万人因高胆固醇需要药物治疗，只有三分之一的人在服用这类药物。不同类的药物可用来治疗心血管疾病，抑制素类药物仍是最受欢迎的。全球抑制素市场在2002年是188个亿，到2007年估计为236个亿。辉瑞擅长做市场促销，而利匹妥的专利保护2009年才会到期，它在2005年的市场销售可望达到150个亿。克莱斯妥在2005年预测的销售仅仅10个亿，还不致于威胁利匹妥的霸主地位。
佐克的美国专利保护从2005年起过期失效。默克的应对经营策略有二：其一将佐克转为柜台药，英国已经在2004年批准佐克转成柜台直销药物，但是FDA拒绝在美国这么做。策略之二是将佐克与新开发的胆固醇吸收抑制药物捆绑形成组合药物上市。2004年7月，默克和先令-普劳(Schering-Plough) 公司共同开发的维多灵(Vytorin) 被FDA批准通过上市。该药包含两种有效成分：佐克抑制肝脏中胆固醇的合成产出，另一成分ezetimibe则阻止小肠对胆固醇的吸收。临床实验证明维多灵比单一的利匹妥或佐克更有效。辉瑞不落其后，将于2006年推出包含利比妥与胆固醇酯转移蛋白抑制药物的组合疗法。组合疗法不仅降低低密脂蛋白胆固醇至理想水平，还可改善甘油三酸酯和高密脂蛋白胆固醇的水平。
近年来的研究表明抑制素除了降低胆固醇的用途以外，还可能有很多其它的用途，这种潜力为抑制素赢得了“阿斯匹林第二”的名声。抑制素只定靶HMG-CoA还原酶，这个酶处于胆固醇合成途径的起始部分，尽管是个单一靶标，这种抑制作用却可能有着深远效果。胆固醇是许多生物活性化合物比如类固醇荷尔蒙和维生素D的前体，HMG-coA还原酶又影响多个分支比如合成抗氧化辅酶Q的通道，抑制HMG-CoA还原酶后，所有在HMG-CoA还原酶和胆固醇之间的中间化合物都被减少了，这些提供了极好的机会来进行其它研究。比如有关研究表明抑制素可能可以被用来治疗阿尔兹海默病，多发性硬皮病和痴呆症等神经免疫系统疾病。在老鼠上的研究表明利比妥可以让瘫痪的动物重新运动以及阻止进一步的瘫痪。研究发现抑制素影响免疫系统的效果完全独立于它们的降胆固醇效果。
因为对免疫系统作用的同一信号传导途径也对肿瘤细胞起作用，抑制素的另一个可能的用武之地是癌症治疗领域。4S研究表明研究参与者死于癌症的风险较低，在动物模型上的数据显示抑制素抑制肿瘤生长。服用抑制素和其它降胆固醇药物妇女的乳腺癌减少。在胆固醇和癌症发生方面的联系则正在研究之中。基纳深思公司（Genaissance Pharm）在研究开发一种新基因诊断测试法，找寻一定基因标志和有效的抑制素疗法间的联系，将使用抑制素来对中年人进行预防测量。假如抑制素在这些新的诊断和治疗领域的作用被完全证明是安全有效的，抑制素的市场将被大大拓宽，无疑，届时利匹妥和佐克等抑制素药物将为它们的公司带来更为宏厚的利润。
作为一个仿制药物，利匹妥的商业成功令人惊叹艳羡嫉妒。辉瑞把握时机和超强促销的能力写就了这个药物的辉煌，当然还有就是纯粹的狗屎运。用电影“大话西游”里的台词讲：“我只比你强一点点”。
利匹妥降低胆固醇，预防心脏病，并不直接治疗改善心脏病发作后的症状，这和以前直接救死扶伤治疗感染性疾病的畅销药比如抗生素等很是不同。随着人类平均寿命的增长，生活质量的提高，二十世纪末到二十一世纪的畅销药多以治疗现代“文明病”如高血压、高血脂、糖尿病及精神疾病为主。美国是全球第一大医药市场，至二十世纪九十年代，降胆固醇类药物、心血管药、抗糖尿病等药物上升为市场主打品种，改善生活方式的药物如减肥药以及治疗勃起功能障碍的药物等的市场份额也日益扩大。市场潮流也发映在新药开发方面，如本文讲诉的各大制药公司在抑制素药物开发方面的激烈竞争。念兄是个画家，总是梦想能游历欧美，遍赏名家名画真品，可惜他英法德一门外语也不通，太难学啦。他听说我对制药感兴趣，问我有没有一个药，他吃了下去就会说英语了？我笑。也许会有那么一天？二十二世纪的畅销药？
（2004.9。）
参考：
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抑制素类药物及其生产公司：
利匹妥(Lipitor，Atorvastatin (阿托伐抑制素)), 辉瑞公司(Pfizer)
佐克(Zocor, Simvastatin (奚姆伐抑制素)), 默克公司(Merck)
美伐克(Mevacor/Altocor，Lovastatin (娄伐抑制素)), 默克公司(Merck)
莱斯可(Lescol, Fluvastatin)，诺华公司(Novartis)
普罗伐克(Pravachol, Pravastatin)，BMS公司(Bristol-Myers Squibb)
克来斯妥(Crestor, Rosuvastatin)，阿斯特拉-詹尼卡公司 (AstraZeneca)
贝克(Baycol, Cerivastatin)，拜尔公司(Bayer)
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4S研究：斯堪地纳维亚奚姆伐抑制素存活率研究 (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 。
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3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase： 3- 羟 -3-甲戊二酰辅酶A还原酶