是邪还是正？ —“反应停”(Thalidomide)的故事（旧作重贴）
“反应停”(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。这个药物最初由一家德国公司Çhemie Grunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全—干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。大夫们起先以为这是先天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物“反应停”引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。“反应停”可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。
“反应停”是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。当时厂家为赶上战后抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物“做”成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它“做”成了镇静催眠剂。厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。然而那些鼓吹都不准确。在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。
1960年，一家小的美国制药公司Richardson-Merrell曾向美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)提出申请将“反应停”以商品名Kevodon在美国上市。当时刚到FDA任职的克尔西博士(Frances Kelsey)负责审核这个申请，她对申请材料中的一些药理数据不满意，而且对申请报告中提到的该药物可能引发的神经炎副作用很警惕，她也从其它的一些报告中隐约听说了这个药物的不可靠。她坚持己见要求申请方提供更多的科学数据而不仅仅是病人们的见证。在与制药公司的相持和审批的延宕之中，“反应停”导致婴儿畸形的症状已经在欧洲和加拿大浮出海面，所以FDA当然马上拒绝了这个药物。因为一个女人，Oh，No，一个科学家的“顽固”，美国人民逃过一劫。为此，克尔西本人荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。当年的FDA还没有今天的显赫声望与地位，自身系统也不甚完善，除了备受制药公司和生意人的攻击与排挤，还总是遭到这些人曲线通过国会施加的压力。没批准“反应停”在美国上市成了FDA保护美国人健康光荣榜上的一个重要业绩，FDA的声望与影响马上提升不少。这也成了FDA发展史上的一个重要里程碑，国会陆续通过好几个前段时间雪藏的法案，授予FDA更多的权力。其中最重要的法案之一，食品药物法«药政法规»的«克发尔-哈里斯修正案»(Kefauver-Harris Amendments)于1962年通过，要求药物被批准通过在美国上市前必须经过严格的检测以保证其安全和有效；规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌致畸致突变)资料；对药物广告行为也做出规定。但FDA准许严格控制下的与“反应停”相关的研究。多年来，对“反应停”的研究或冷或热，但从未停止。
“反应停”所含的活性成分是一个小分子化合物邻苯二甲氨戊二酰亚胺（Alpha-(N-phthalimido) glutarimide)，它是谷氨酸的一种衍生物。这个化合物存在着R(+)和S(-)两种对映异构体。所谓对映异构体，即它们的化学组成相同，但三维结构成镜像对称，仿佛左手与右手一样。酶往往只选择性地与其中一种异构体反应。对“反应停”而言，R(+)有镇静止痛效果，但S(-)导致胚胎发育产生畸形。用高效液相色谱(HPLC)和毛细管电泳(CE)等技术手段可以拆分含等量对映异构体的外消旋化合物。但是，“反应停”的这两种对映异构体在生理条件下迅速相互转换，即使纯的其中任何一种异构体，在体内，四到六小时后，也迅速转化成等量的对映混合物。
研究发现对“反应停”的生物测试在体内和在体外的表现很不一样。进行活体实验时，很难有一个有效的动物模型检测到它对胚胎的致畸作用。不同的物种，甚至同物种中的不同种类对“反应停”有着不同的代谢机理。在临床前的试验中常用老鼠来检测药物可能的毒性，然而这个药物对孕期中的老鼠并没有致畸性。兔子产生的子代畸形和在人体上看到的不一样。灵长类动物比如绒猴的发育与人类更近似，它们的子代被用来研究为什么“反应停”会引起这些畸形。然而用它们来做动物活体测试成本太高，周期更长。
研究表明胚胎的新陈代谢与成人的非常不同。一些化学品影响器官的发育，却并不破坏该成熟器官的功能。自“反应停” 事件之后，制药公司在进行药物测试时，都会特别注意是否该药物对孕妇有特殊的影响。有好几种成人用药引起胚胎畸形。比如一种抗肿瘤用药氨甲叶酸、抗癫痫药三甲双酮、二苯乙内酰脲和抗血凝剂丙酮苄羟香豆素等。现在，关于“反应停”导致胚胎畸形的机理还不清楚，只是有一些假说而已。这些假说包括六七十年代形成的神经中枢假说和中肾假说，八十年代后形成的血管生成(angiogenesis)假说和氧化压力假说。
尽管“反应停”对胚胎有灾难性的致畸作用，然而1964年以色列大夫谢斯金(Jacob Sheskin)将“反应停”作为镇静剂开给一位患结节性红斑(erythema nodosum leprosum, ENL)的麻风病人，惊奇地发现他严重痛苦的ENL症状很快得到了减缓。随后更多的实验被用来研究“反应停”对ENL的治疗作用。1991年，洛克菲勒大学的麻风病专家卡普兰（Gilla Kaplan）研究发现“反应停”对ENL的抗发炎疗效作用是因为它能抑制病人体内的一种免疫蛋白α−肿瘤坏疽因子(alpha tumor necrosis factor，α-TNF) 的合成，降低它的产出水平。α-TNF是一种细胞因子或者说化学信使，由在感染中产生的白血球释放，帮助对抗入侵的生物体。它能刺激免疫系统，存在于很多的恶性疾病中，然而α-TNF的过度产出则往往导致病人病情进一步恶化。“反应停”对α-TNF的抑制作用使得它可能成为一种免疫调节和抗发炎药物(Immunomodulatory Drugs，IMiDs；anti-inflammatory drug)。
随后在委内瑞拉进行了双盲临床实验，173个受试的病人中，92%的人的症状消除了。在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）领导的另一个大规模的有4552个ENL病人参与的临床研究中，99%的病人的病情得到了改善。对于麻风病人，“反应停”是一个有着极佳疗效的神奇药物。但是大家对这个药物相当谨慎，从最初发现这个功用后的34年，1998年7月16日，一家美国生物科技公司Celgene获得FDA的批准将“反应停”以治疗ENL的功用在美国重新上市。而且美国是世界范围内第一个将它重新上市的国家。但是，此药的去向在严格调节控制之下：药物必须由大夫开处方才能获得，给出药物的大夫必须注册登记，开出的每一个处方以及得到处方的病人名字地址都必须记录下来，而且大夫必须反复教育病人关于它可怕的致畸副作用。这一被名为STEPS（A System for Thalidomide Education and Prescribing Safety）的调控和教育策略由FDA和Celgene共同制定执行。Çelgene公司特意将这个药物命名为Thalomid，非常近似于它最初的名称，以警醒人们关于它“不堪的过去”。
α-TNF的过度产出与ENL的病理相关，也与其它许多自免疫系统疾病的病理相关，比如关节炎和肺结核等。在艾滋病患者中，也往往有过量的TNF产出，它增强HIV病毒的复制，加速艾滋病的扩散。“反应停”能抑制α-TNF的过度产出，阻止发炎信号，同时也就压制了HIV病毒的扩散。联邦资助的艾滋病临床研究小组（AIDS Clinical Trials Group，ACTG）的多方研究数据证明了“反应停”对艾滋病人严重衰弱和口腔溃疡的疗效。Celgene公司也在资助类似的临床实验研究，另一个用“反应停”治疗HIV引发的慢性痢疾的实验正在第二期阶段。1995年，在FDA准许下，Celgene成立了一个给严重衰弱的艾滋病人免费提供“反应停”的商业计划。
“反应停”对胚胎的快速分裂细胞的作用预示它可能可以抑制失去控制疯狂衍生的癌细胞，同时，癌症的进一步恶化往往也与α-TNF的水平上升相关。在肿瘤增长和转移的过程中，往往伴随有大量多余的细小血管的生成(angiogenesis) ，这些小血管被用来给疯狂滋生繁衍的癌细胞输送血液和营养；没有这些“后勤”补给的管道，癌细胞可能自发萎缩凋亡。1994年，哈佛大学的福克曼(Judah Folkman)研究发现“反应停”有抗血管生成(anti-angiogenesis)的性质。更多的实验表明“反应停”确实抑制血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)，从而抑制新血管的生成，但整个机理并不这么直截了当。新发现的“反应停”的这种抗血管生成能力激发科学家们探索研究它对各种癌症的治疗能力。2000年12月4日在三藩举行的第42届美国血液学会的年度会议上，玛由诊所(Mayo Clinic)的助理教授拉耶库玛（S. Vincent Rajkumer）报导了“反应停”治疗多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)的非常有前景的结果：对89个先期化疗失败的MM病人使用“反应停”，三分之一的人有改善的性状和在骨髓状态的反应。10%的病人康复或接近于完全康复。拉耶库玛比较研究了“反应停”对化疗失败的晚期MM患者和新诊断的MM患者的作用。对新诊断的MM患者，使用“反应停”剂量增加时引发严重的皮疹和神经炎；然而对晚期MM患者，“反应停”阻止病情恶化，即使有些副作用，他们也别无选择。 “反应停”抑制新血管生成也是解释它造成胚胎畸形的假说之一，但两者间具体的联系还没有完全证实。
关于“反应停”的另外一个重要性质发现于1998年，即它具有辅助激发由T-细胞受体(T-cell receptor, TCR)活化的T细胞(T-çell co-stimulatory activity，TCCA) 的能力。这个重要性质使得“反应停”有可能被用作免疫辅助剂来促进在某些情况下失效的免疫反应，增强某些癌症病人对癌细胞的抵抗能力。
由於“反应停”的这三个性质：抑制α-TNF，抗新血管生成和辅助激发T细胞，用“反应停”可能可以治疗的其它癌症还包括前列腺癌、白血病和肾细胞癌等等。它所能治疗的癌症类型与它只能影响胚胎的某些组织和器官有一定的联系。大约共有150多个关于“反应停”的临床实验正在进行中。临床实验设计被严格控制，报名参加临床实验的女性志愿者如正哺乳、怀孕或有怀孕的意向都被警告远离这些实验。现在实际上90%的“反应停”被用在癌症病人身上。因为它的一系列新用途，现在它又是一个可以盈利的药物了，如今它在美国的销售额每年约两亿，而且仍然在增长之中。
基于“反应停”的化学结构和生理效果，Çelgene也在研究开发新的类似物或衍生物，希望新一代化合物能具有这个药物的优点，同时去除它令人恐惧的致畸性，将其它的副作用也尽量减至最小。这些新一代化合物都类属于IMiDs或选择性的细胞因子抑制药物（Selective Cytokine Inhibitory Drugs，SelCIDs）。活性比“反应停”强很多，同时在以兔子为动物模型的生物测试中没有胚胎致畸性的化合物已经被发现。2003年2月，“反应停” 的一个子代化合物CC-5013，一个IMiD药物，通过了三期临床实验，被FDA批准为治疗复发或顽性MM的速选药。2003年4月，这个药物又被FDA准许用来治疗一种血癌（myelodysplastic syndromes，MDS) ，而FDA目前还没有其它的批准用来治疗MDS的药物。另一个子代化合物CC-4047正处在治疗MM和前列腺癌的第二期临床实验中。今年年底或者晚一些到明年也许就会有一个被正式批准上市。
“反应停”治疗这些疾病的效果和机理仍然在研究之中。有许多药物治疗疾病有效和安全，然而人们至今仍然不明白它们详细的作用机理。所以对“反应停”的治疗效果还在小心的求证之中，而它复杂的作用机理可能还要更晚一步才能揭示出来。现在，我们对这个小分子化合物的化学性质已经充分了解，它的结构看来并不复杂，然而我们对人体本身的复杂机制以及各种疾病的成因和发展的理解还很不够，所以对这小分子化合物与人体间的相互作用我们现在还不能完全预测和把握。对此，科学家们还在孜孜不倦的研究之中。这药物只是一个没有生命、没有意志的小分子化合物，我们不能单纯地判断它本身是邪还是正，须知这正与邪的判断完全基于我们人类本身的需求出发点，基于人类怎么使用它，使用它后对人类是施加利益多于伤害，还是伤害甚于受惠。而我们实事求是地研究它对人类可能的功用必须奠定在科学系统的生物医学研究基础之上。一个药物的诞生与使用涉及到一个庞大的网络，这个庞大的网络涉及不同角色的人：从最初的科学研究人员到制药公司的生意决策者和销售者，大夫以及最后的使用者—病人。利欲熏心、急功近利的人利用它才造成了对自己和同胞的恶果。当初的悲剧促成了制约调节现代制药业的监管机构在各个国家的出现或进一步发展，导致对新药的评估、安全标准设定和监控步骤都更严格系统和科学化。青山遮不住，毕竟东流去。“反应停”正卷土重来，它酿就的悲喜剧仿佛是凤凰涅槃的传奇，也代表着现代制药业越过坎坷，步入了更成熟的发展阶段。
当年的受“反应停”影响的婴儿，大约还有5千人在世，他们以超出常人更多倍的顽强存在和生活着。他们中的一些人团结在一起，组成了充当制药公司督察的民间机构。当年的受害者之一，加拿大“反应停”受害者协会的总裁华伦（Randy Warren）说：“等到有极好疗效同时又没有一点点严重副作用的“ 反应停”类似物出现之时，也是我们相聚庆祝“反应停”丧葬之刻。”
（2004.5）