辛西娅·肯扬和她的长寿线虫

7 11 2011年

不吃糖果,不吃甜点,不吃土豆,不吃米饭,不吃面包,不吃意大利面(不吃的意思是不吃或少吃)。

只吃不甜的水果。

吃肉、鸡和鱼,吃鳄梨和各种蔬菜,吃坚果,吃奶酪和鸡蛋。

每天喝一杯红酒。

 

如果你觉得以上是一份有点另类的减肥食谱,那你就猜错了。这是生物学家辛西娅·肯扬(Cynthia Kenyon)的长寿食谱,尽管它事实上也可以用来减肥。肯扬以研究衰老的分子机制而著称。2011年的丹·大卫奖(Dan David Prize,包括三个奖项,分别针对过去、现在和未来三个时间段)把代表未来的部分授予了加州大学旧金山的肯扬和哈佛大学的盖里·拉夫康(Gary Ruvkun),以表彰他们在衰老研究领域做出的贡献。这两位科学家因此平分了100万美元的奖金。

衰老是人们早已注意到的一个自然现象。换句话说,人们想不注意到它都难。自古以来还没有人能够逃脱老死的命运,除非他在变老之前就死了。有些人认为,凡事有生就有灭,这是不可抗拒的规律。同时又有些人在做着长生不老的美梦。但这样的思辨只是翻来覆去地在原地打转,并没有多少实际的意义。长久以来,人们对衰老的认识一直很有限。

后来,随着科学方法的应用,人们开始一点一点揭开衰老神秘的面纱。早期衰老研究的进展主要体现在进化生物学领域,因为进化论是生物学的一座灯塔,它让人们可以穿透迷雾,跳过具体技术上的限制直达目的。英国博物学家华莱士(Alfred Russel Wallace)是已知最早提出关于衰老的进化问题的科学家,但第一个真正着手研究衰老进化的是德国进化生物学家魏斯曼(August Weizmann)。魏斯曼曾经认为老年个体的死亡可以给年轻个体让出更多的空间和资源,因此对整个物种的生存有利。然而,这一看似合理的假设恰恰违背了自然选择原理。魏斯曼后来放弃了这一假说。衰老使生物体的生理机能全面下降,它本身显然不可能是自然选择保留下来的优势,而只可能是其它优势的副产品。经过米德瓦(Peter B. Medawar1960年获诺贝尔生理医学奖)、威廉姆斯(George C. Williams)、汉密尔顿(William Donald Hamilton)等伟大的科学家们一系列的努力,关于衰老的经典进化生物学理论逐步建立并得到完善。

从进化的角度看,生物的生殖能力越强,寿命越长就能留下越多的后代。不过长寿和生殖都不是免费的午餐。生物体需要去平衡二者的关系,把有限的资源合理地分配,才能达到利益最大化。人们把这种现象称为权衡trade off)。由此不难得出,生活在恶劣环境中的动物倾向于更早更快的繁殖,因为它们多数并不能活到老年,长寿对它们来说是没有意义的;而生活在宽松环境中的动物则更倾向于长寿。进化生物学理论能够成功地解释许多衰老相关的问题,但它并不能告诉我们衰老的机制,也就是说,生物是怎样衰老的。既然不清楚衰老的机制,人们也就无法采取措施去延缓衰老。研究者们通过强制晚育的人工选择得到了寿命显著变长的果蝇,但这并不是让短寿的果蝇变得长寿了,而是把它们都淘汰掉了。关于衰老的机制,科学家们提出了多种假说,不过目前还没有哪一种非常令人满意。上世纪七八十年代以来分子生物学技术的快速发展让生物学的许多门类都进入了一个崭新的时代,衰老也不例外。而这次,就轮到肯扬大放异彩了。

1954年辛西娅·肯扬出生于芝加哥,后来他们全家搬到了佐治亚州的雅典。辛西娅的父母都在佐治亚大学工作,父亲是地理学教授,母亲是物理系的管理人员。儿时的辛西娅曾经想当一个音乐家。后来她就读于佐治亚大学的英文专业,那时的她又想成为一个作家。她曾经试图通过读小说来了解世界——这显然并不是一个很好的途径。辛西娅曾经一度陷入迷茫。一天,她的母亲送给她一本沃森(James D. Watson1962年获诺贝尔生理医学奖)的《基因分子生物学》(Molecular Biology of the Gene)。这个看似偶然的事件从此改变了辛西娅的人生轨迹。沃森的著作激起了她内心深处的灵光,分子生物学正是她需要的探寻事物真相的理想方法。辛西娅转到了生物化学专业,并于1976年以优异的成绩毕业。之后,辛西娅去了麻省理工学院读研究生,研究大肠杆菌DNA损伤和修复过程中的基因表达。一走上科学这条康庄大道,辛西娅立即显出了非凡的天赋。她在研究生阶段就做出了重要的发现。期间,她发表了三篇研究论文,其中有一篇在《自然》(Nature)杂志上。由于肯扬日后的成就太大,她早期的贡献已经少有人提及,反倒是另一件非学术的事件更引人瞩目一些。那就是辛西娅·肯扬与线虫的邂逅。

肯扬所在的实验室与赫尔维茨(H. Robert Horvitz)的实验室相邻。那时的赫尔维茨还是一位年轻的科学家。肯扬在赫尔维茨实验室里见到了神奇的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)。肯扬和线虫一见钟情,决定从研究细菌转到研究线虫。不过她并没有简单地搬到隔壁的赫尔维茨实验室,而是直接到英国剑桥大学投到了赫尔维茨的老师、线虫生物模型的祖师爷布伦纳(Sydney Brenner)的门下,成了布伦纳的一名博士后。2002年布伦纳、赫尔维茨以及布伦纳的另一位学生苏尔斯顿(John E. Sulston)获得了诺贝尔生理医学奖。肯扬在布伦纳实验室从事发育生物学方面的研究。她一开始并没有注意到年老的线虫,因为线虫繁殖很快,一条线虫在变老之前就已经淹没在它的后代的海洋中,找不到了。有一次肯扬培养一株生育率极低的线虫,她把一个培养皿放在培养箱里忘了处理。几个星期后,这些线虫已经是风烛残年了。由于这些几乎不育的线虫只生育了极少的后代,它们仍然能够被分辨出来。当肯扬再看到它们时,这些虫子确实已经非常老了,它们身体皱缩,行动迟缓,即使从没见过线虫的人也能看出它们是一些年老的虫子。肯扬感到有些难过,并想到自己将来也会变老,然后她又想她可以研究这些,找到控制衰老的基因。

1986年,肯扬离开布伦纳实验室,并在加州大学旧金山找到了教职,继续发育生物学方面的研究。肯扬的事业开展得非常成功。开始的几年中,她的实验室研究线虫早期发育中的模式形成(pattern formation),连续在《细胞》(Cell)和《自然》等杂志上发表了数篇文章。然而,发育生物学领域的成功并没有削弱肯扬对衰老的兴趣,她一直都想开展衰老方面的研究。

1930年代人们发现减少热量摄入能够延长啮齿动物的寿命。这一现象的原因并不清楚,通常的解释是食物缺乏让动物把更多的资源用于身体的维护而非生殖。1970年代,科罗拉多大学克拉斯(Michael Klass)的研究显示,节食能延长线虫的寿命并降低它们的生殖力。之后,他又发现低温也能延长线虫的寿命。克拉斯着手筛选影响寿命的突变,并得到了一些长寿的品系,但他并不觉得这些突变很有意思,因为它们在长寿的同时又伴有摄食障碍。克拉斯认为这实际上是由于节食导致的长寿。此后,另一位科学家约翰逊(Tom Johnson)也得到了一些长寿突变。同时他也遇到了和克拉斯类似的问题——这些线虫的生殖力比野生型低得多。根据当时人们普遍接受的进化生物学理论,生殖和寿命之间存在一个权衡,生殖力低的个体可能把资源省下来维持更长的寿命。因此这个突变可能是通过降低生殖力间接地延长了线虫的寿命。

克拉斯和约翰逊囿于传统的观念都没有取得更大的进展,肯扬却有着自己独到的认识。1960年代,黑弗里克(Leonard Hayflick)发现正常细胞的分裂次数存在一个上限,这就是著名的黑弗里克界限(Hayflick limit)。肯扬认为这一现象提示了生物体内部有一个生命计时器life timer)。在发育生物学的研究中,肯扬实验室和其他一些实验室发现有些基因的功能在进化上距离很远的物种的发育中出乎意料的保守。肯扬猜想既然衰老——如同发育——也是生物界广泛存在的现象,那么也会有一个比较通用的调控机制,这些机制是由一些基因调控的,因此通过改变这些基因的活性就能改变寿命的长短。

当时,人们大多认为衰老是一种被动的过程,就像鞋子被穿破了一样。由于衰老对生物体的生存不利,进化不会赋予物种一套衰老的机制。然而,基于在麻省理工学院时研究细菌时的经验,肯扬知道即使是不利的生理现象也可能是由基因控制的,比如紫外线引起的DNA突变就需要特定基因的参与。总之,肯扬坚信通过研究衰老能够发现新的重要规律。

可是,不只科学家们不看好肯扬的构想,研究生们也不愿意做衰老方面的研究。肯扬很容易找到愿意做发育的学生,但一直没有人愿意做衰老。直到1992年终于有一个轮转(rotation)的研究生答应做衰老方面的课题。实验进行得很顺利,但这个研究生还是不愿意继续。之后又由其他轮转的研究生接着做。这些研究生后来都没有选择留在肯扬的实验室。由于参与课题的全是短期轮转的研究生,当了好几年老板的肯扬不得不亲自操刀上阵,比学生做的实验还多。结果发表时,肯扬是论文的第一作者,而通常的情形是学生或博士后是实验的主要完成者,导师的名字放在最后。论文发表在1993年的《自然》杂志上。这篇只有短短三页的论文开启了用现代分子生物学手段研究衰老的新时代,并且成了这一领域的经典。

这项研究中,肯扬等发现了daf-2基因的突变能够使线虫的寿命延长到两倍以上。长寿原来如此简单,简单到只需改变一个基因!他们还发现在这一过程中daf-16是必需的,如果daf-2daf-16同时突变则线虫的寿命不能延长。这样,一个调控寿命长短的信号途径有了大致的轮廓,首次展示了衰老是可以被基因调控的。这些长寿线虫的生育能力稍微有些下降,但肯扬认为线虫寿命的延长背后有它的一套机制,而不只是生殖力下降的简单回馈。他们用激光破坏了线虫胚胎中生殖系统的前体细胞,让这些线虫长成完全不育的个体。然而这些线虫的寿命跟野生型并无差别。这至少说明单纯的降低生殖力并不能让生物体把省下来的资源用于维持更长的寿命。而在以后的研究中,又有不同的实验室独立发现了具有正常生殖力的daf-2突变的长寿线虫。

肯扬的实验结果似乎和权衡理论发生了冲突,但实际上二者并没有根本的矛盾。这些长寿线虫虽然有和野生型相当的生殖力,但这只是在实验室的培养环境里,它们在线虫的野生环境中不一定有很强的竞争力。如果把它们放到野生环境中,它们很可能会被淘汰。而前述的通过强制晚育得到长寿果蝇的方法同样也涉及环境的改变——让早生快生变得没有优势。除了寿命长,肯扬的长寿线虫和那些长寿果蝇还有不少相似的特征,因此它们很可能具有类似的变异。只不过一个相当于传统育种,一个相当于现代育种。近年来又有研究表明,通过合理调配膳食中氨基酸的比例,能让节食的动物也拥有正常的生殖力。权衡只是特定物种在特定环境中受到的限制,如果环境改变了,权衡将不再有意义。有些人认为延长寿命必然导致生殖力下降,这是不合理的。肯扬一直不喜欢权衡的说法。与在学术论文中的谨慎态度不同,肯扬面对媒体更大胆一些。她曾经表示,所谓的权衡是胡说。

关于衰老机制的理论五花八门,但基本上可以归为被动理论主动理论两类。被动理论认为衰老是由于错误和损伤的积累造成的,而主动理论则认为存在基因调控的衰老程序。肯扬显然倾向于主动理论。比如被动理论认为节食降低了代谢率,减少了自由基的产生,进而减少了对机体的损伤,因此可以延缓衰老;肯扬则认为节食激活了某些抗衰老的信号途径,如果采用其它方法激活这些途径,则不必节食也能达到延缓衰老的目的。

显然,被动理论与进化生物学之间的关系更谐调。其实主动理论和进化生物学也并非不能调和,只是其间的逻辑更精巧,不像前者那样直观。

也许肯扬的眼光太超前了,一开始人们并没有意识到她这些发现的意义。当肯扬告诉拉夫康daf-2突变的线虫很长寿时,拉夫康说:衰老?你是说你们研究老虫子吗?不过作为一个出色的科学家,拉夫康很快醒悟并且也开始研究衰老,后来他成了肯扬最主要的竞争对手。

拉夫康实验室率先确定了daf-2的基因序列,并于1997年在《自然》上发表。让人们感到震惊的是,daf-2编码的蛋白是人类胰岛素和胰岛素样生长因子-1IGF-1)的受体的同源蛋白。胰岛素是一种在进化中相当保守的激素,它在糖代谢中起到至关重要的作用,同时它又是重要的生长因子,能够和具有酪氨酸激酶活性的受体结合,激活一系列的细胞信号。可是,抑制胰岛素/IGF-1的信号途径居然可以延长寿命。人们不免会有些怀疑,至少觉得这个发现不太有应用价值,因为如果抑制了胰岛素途径,也许我们还没等长寿就先得了糖尿病。

然而,越来越多的研究显示在线虫、果蝇和小鼠等不同实验动物中,许多胰岛素/IGF-1途径中蛋白的突变都能改变动物的寿命。而且,在实验室之外也有类似的证据,比如通常体型小的动物代谢快,寿命也相对较短,但小型狗的寿命却比大型狗的寿命长,而小型狗之所以体型小,就是因为IGF-1基因的突变。甚至,在世界范围不同人种中也发现一些长寿家系与daf-16同源蛋白的变异有关。

1997年起,衰老的研究一下子变得热门起来。不但胰岛素/IGF-1途径得到了更深入的研究,其它与寿命相关的途径也陆续被发现。通过不同突变的组合,线虫的寿命一度被延长到野生型的6倍,后来又延长到了10倍。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的寿命也被延长到了10倍以上。

不过,高等动物中的情形就没有这么理想了,目前小鼠的寿命只能被延长10-20%。一方面,哺乳动物体系的实验比线虫体系的难度大,而且哺乳动物的寿命又比线虫长得多——线虫能活20天左右,小鼠却能活2-3——研究哺乳动物寿命的时间成本也就高得多。这些都制约了哺乳动物寿命的研究。另一方面,也很难想象人类的寿命能像线虫那样被延长几倍。当然,对人类这样长寿的动物来说不用几倍,20%就已经极为壮观了。

肯扬对延长人类的寿命一直相当乐观,她认为人和线虫在分子生物学水平上非常相似,在线虫中的发现将来很可能在人类中应用。这意味着人类的寿命将在很大程度上被延长,更重要的是年轻的时间变长了,衰老被全面推迟。你不用担心因为长寿而受到老年痴呆或白内障等老年病的折磨,人们的退休时间也大大推迟,社会的负担并不会加重。也就是说,人的寿命变长了,但人口老龄化反而减轻了。这似乎是天上掉馅饼的便宜事,不过太空遨游、器官移植、互联网等等也曾经都是些天上的馅饼,肯扬的梦想也未必不能实现。

有人不无讽刺地说,科学家们能让实验动物的寿命延长数倍,却不能让人延长哪怕几年的寿命。这么说未免有些冤枉。医学的发展已经而且仍然在不断地延长人类的寿命,而现在衰老的基础研究将来也一定会让人们受益。肯扬并不只是纸上谈兵,在科研之外,她还参与组建了一个名为Elixir的公司(Elixir是长生不老泉的意思),研发抗衰老药物。肯扬表示,衰老不是一种病,FDA不会批准治疗衰老的药物,但是可以开发一些通过阻断衰老途径来治疗糖尿病、肥胖等老年病的药物。

在生活中肯扬也身体力行,希望自己能尽量保持年轻的状态。不过目前可供选择的方法并不多。对于健康人当然不能像对实验动物那样改变基因,药物中已知雷帕霉素(rapamycin)能够延长包括小鼠在内的多种动物的寿命,但雷帕霉素是一种免疫抑制剂,在到处都是病原体的世界上服用免疫抑制剂显然不是明智的选择。最好的方法还是从日常饮食上入手。几乎所有的科学家都相信节食会像延长小鼠寿命那样延长人的寿命。美国国立卫生研究院衰老研究所的迈特森(Mark Mattson)就是一位坚持吃低热量膳食的科学家。肯扬也曾经试过低热量膳食,但她无法忍受持续的饥饿,最终她决定采用低糖膳食,这就是我们在篇头看到的食谱。糖代谢在物质与能量代谢中占据中心位置,而且糖代谢的途径在进化中非常保守。肯扬的研究显示在线虫膳食中添加葡萄糖会使其寿命缩短。摄入糖类会刺激机体分泌胰岛素,而减少糖类的摄入则可以降低胰岛素途径的活性,可能起到抑制衰老的作用。也就是说吃得甜,活得短;少吃糖,活得长。另外,喝红酒是因为其中白藜芦醇(resveratrol)的含量是日常饮食中最高的。目前已有一些研究表明白藜芦醇能够延长实验动物的寿命。肯扬对自己的食谱十分满意。她说血脂在200以下都是正常的,而她自己的只有30,她还保持者大学时的体重,她感觉到像小孩子一样充满活力。

肯扬没有忘了告诉人们这个食谱的效果并没有得到证明,她也不推荐别人采用。这其实只是科学家的名人轶事。肯扬看上去并没有比同龄人更年轻,即使将来她真的活到了120岁,也不一定是这个食谱的功劳。相反,如果肯扬并不长寿也丝毫不能抹杀她的研究的意义。

二十多年来,肯扬实验室发表了80余篇研究论文和综述,其中在《细胞》、《自然》和《科学》(Science)上的论文就有30余篇。普通研究者靠好杂志装门面,而大科学家则是好杂志的门面。肯扬是美国科学院院士和美国艺术与科学院院士。她曾经获得过多个奖项,包括前述的丹·大卫奖。肯扬还培养了许多优秀的研究者,其中最出色的是安德鲁·迪林(Andrew Dillin)。迪林在索尔克研究所从事衰老研究,现已俨然是线虫界最闪耀的一颗新星。

肯扬的研究仍在坚实地推进,不过近年来并没有太令人震惊的发现。然而,去年衰老领域却有一篇石破天惊的论文(又是发表在《自然》上)。哈佛大学德宾诺(Ronald A. DePinho)实验室通过激活端粒酶的表达让端粒缺陷的早老小鼠实现了返老还童。虽然只是早老的而不是正常衰老的小鼠,但至少说明已经衰老的机体仍然有潜力重新变得年轻,衰老——长久以来人们心目中的不归路——竟然也可以逆转!我们不知道接下来科学家们还会带给我们怎样的惊奇。也许肯扬手中的衰老研究领袖的接力棒不久就会交给其他的研究者,但肯扬的研究在科学史上仍将拥有无可替代的地位。

如果有一天你和你的伴侣、朋友们都已百岁有余,但依然活力四射,尽享人生幸福时,希望你能记住一些科学家的名字,而这其中一定要有辛西娅·肯扬。

 



左右对称与左右不对称

29 10 2009年

 

现在来比较一下我们的左手和右手。毫无疑问,左手和右手是非常不同的。左手无论如何移动、旋转都无法和右手重合。只要看到一只手,我们就能说出它是左手还是右手,而不必看到手的主人。然而,左手和右手又是那么相像,如果把左手的照片和右手镜像的照片放在一起,我们根本就无法区分。不只是双手,我们的双脚、两耳乃至整个左半边身体的外观和右半边身体的外观之间都是镜像对称的关系。生物学上把我们这样的身体结构称为左右对称。需要注意的是,物体关于某一平面镜像对称并不足以使该物体呈左右对称。如果该物体还关于其它点、线或面对称,那就不能成为左右对称。比如,一个典型的双耳钢精锅可以分成镜像对称的两半,但其中的一半经过旋转可以和另一半重合,这显然与左手和右手之间的关系大不一样。不难发现钢精锅其实有两个对称面和一个对称轴。在生物学上把这样拥有一个对称轴和数个(可多可少)对称面的身体结构称为辐射对称。与钢精锅不同,单柄炒锅或者汤勺则是左右对称的,它们只有一个对称面。

审视一下自己的身体,我们会发现除了左右之外,我们还能指出四个方向:上、下、前、后。由于要讨论生物学问题,专业一点的话,我们应该说是前端、后端、腹面、背面四个方向(毕竟我们这些直立行走的动物的体形不太具有代表性)。它们和左侧、右侧一起决定了三个相互垂直的轴,就如同立体坐标系中的xyz轴一般给了我们的身体一个清晰的规划。显然,身体的前后或腹背都没有左右那样的对称关系。镜子里的肚子仍然是肚子,丝毫没有和脊背混为一谈的危险。我们把两极没有对称关系的轴称为极性轴或异极性轴;两极间存在对称关系的轴则称为非极性轴或同极性轴。也就是说,前后轴和腹背轴都是极性轴,左右轴则是非极性轴。这两个极性轴和一个非极性轴赋予了我们左右对称的体形。

留意一下世界上形形色色的生物,我们会发现动物界中绝大部分是左右对称的,此外还能见到少数辐射对称的成员,其它的对称方式就更稀有了。在动物界之外的情况则大不相同——根本就找不到左右对称的成员(非左右对称的生物也可以有左右对称的局部,比如海星的触手或树的叶子)。这说明左右对称的体形对于动物的生活方式而言具有非常大的优势,因此才被保留下来并发扬光大的。那么就让我们来看看动物的生活方式。如同名字中所反映的,动物有一个重要的特征就是运动,而且是主动的运动。动物界典型的营养方式是通过“吃”其它的生物来获取营养,主动运动无疑给摄食提供了莫大的便利。尽管也有一些动物采取固着的生活方式,还有少数植物也会“吃”其它生物,但对于大体型和结构复杂的动物来说,主动运动则是必不可少的。

地球上的生物由于受到重力的影响,身体的近地端和远地端通常都是不同的,这就构成了一个极性轴——在动物中一般即腹背轴。我们通常把朝向地面的一面称为腹面,把与之相对的一面称为背面。当然,对于具体的物种而言,腹面与背面的划分是具有生物学意义的,而不只是一个几何学上的概念。比如,我们并不会把树懒平时朝下的部分叫做腹部。

对于主动运动的动物来说,最好还要有另一个极性轴——前后轴。也就是说,我们最好向“前”运动。对于没有前后轴的动物来说,水平方向的四面八方都是一样的。这虽然看似方便,实则是向任何一个方向都不方便。不论是逃避敌害还是追击猎物,能够向一个方向快速而灵活地运动显然比向各个方向的运动都不够快速和灵活更有优势。动物取食与感觉的中枢通常位于身体的前端,在进化程度越高的动物中这一趋势也越显著。比如,我们脊椎动物的视觉、嗅觉和听觉感受器都长在前端。你也许会觉得动物当然要向着头的方向运动,而实际上动物的头恰恰是运动赋予的。像植物那样固定不动家伙们是不会进化出头部的。

由于动物最普通的运动方向是水平方向的,因此前后轴典型的方向也是垂直于腹背轴的。如同腹背的划分一样,前后的划分也是有生物学意义的。对于左右对称的动物,我们通常把长有口的一端称为前端。前端和后端有时也叫做口端和反口端。消化道的另一个开口——肛门通常长在反口端,但也有的动物没有肛门,还有的动物消化道呈U型,肛门长在口的附近。不过,我们这里只是讨论一般的情况。腔肠动物虽然有口端-反口端轴,但却没有前后轴,口端-反口端轴大多被它们用来应付地球引力了。

有了相互垂直的腹背轴和前后轴这两个极性轴的支撑,我们这些动物的体形似乎已经非常的棒了。但如果我们两侧身体的质量或形状不对称的话,我们还是无法成为运动健将。为了能笔直地向前运动又能灵活地向左转和向右转,我们还需要一个垂直于前后轴和腹背轴所构成的平面的非极性轴——左右轴。有了这三个轴,我们的体形已经堪称完美。现今地球上善于灵活快速运动的动物无一例外都拥有左右对称的体形。

而且,左右对称与运动的关系并不局限于生物界。人造的快速灵活运动的机器的外观也几乎都采用高度左右对称的形式。注意这里的快速和灵活都很重要。人造卫星虽然速度非常快,但它们位于固定的轨道上,并不需要随时随地改变运动方式。这样的机器并不一定要做成左右对称的。还需注意的是这里的运动是机器的运动而不是机器内部零件的运动。正如我们不能把手的运动当成身体的运动。我们固然可以出于审美的需要把一些不动的东西——比如房子——做成左右对称的,但我们却不得不把绝大多数用于灵活运动的东西做成左右对称的。看到这里你就知道有些科幻作家是怎样的缺乏常识了:先进的外星人总是驾驶着辐射对称的飞碟旅行和作战!如果有朝一日我驾驶着左右对称的战斗机和科幻作家驾驶的飞碟在空中遭遇,我一定会给他们上上生动的一课。

当然,也有人喜欢举出一些反例,试图说明身体结构的对称方式和运动并没有相关。他们会说辐射对称的水母过着自由游泳的生活,海星是主动攻击的捕猎高手,而左右对称的藤壶却过着固着的生活。但是这些例子只是说明辐射对称并非完全不适合运动,而左右对称的生物也可以选择固着的生活方式,并不能否定左右对称与主动运动能力之间的相关性。而且,辐射对称的动物全部是水生的。水的浮力抵消了部分或全部的重力,使辐射对称的运动劣势变得不那么显著了。再者,水母、海星等也称不上是运动能力很强的动物。

从进化的角度来看,左右对称的动物比辐射对称的动物出现晚,结构也更复杂。左右对称比辐射对称多一个极性轴。极性轴数目的增加,对称程度的降低都包含了更多的信息。由于细胞内容物的不均一分布,一个典型的受精卵具有动物极和植物极。也就是说受精卵已经具有了一个极性轴,它并不是球形对称的,而是辐射对称的。当然也有的研究者不喜欢把这样拥有一个对称轴和“无数个”对称面的结构称为辐射对称,而是称为柱形对称。从受精卵直到两胚层(即内胚层和外胚层)阶段的胚胎都只有一个极性轴,就是后来的口端-反口端轴。因此腔肠动物这些两胚层的家伙们也就顺理成章地长成了辐射对称的。中胚层的出现赋予了胚胎另一个极性轴——腹背轴。三胚层的动物可以分为两大类群:原口动物和后口动物。原口动物种类繁多,节肢动物、环节动物、软体动物、线虫等等都是原口动物。后口动物的种类不多,主要包括脊索动物和棘皮动物等。但后口动物的地位却丝毫不可小视,地球上绝大多数的庞然大(动)物以及我们这些万物之灵都是后口动物。中胚层的发生方式在原口动物和后口动物中是不同的,不过它们都给了自己的主人左右对称的体形。

当然,现实中的情况还要复杂得多。腔肠动物中也有少数具有左右对称的结构,而拥有中胚层的海星、海胆等棘皮动物却长着辐射对称的身体。19世纪初有的科学家把棘皮动物和腔肠动物放在一个门中。后来人们知道其实棘皮动物比腔肠动物复杂得多,而且它们的幼体是左右对称的,在以后的发育中又“回到”了辐射对称。这似乎是一种倒退,不过我们知道进化原本是没有方向的。

 

 

上文中已经讨论过,我们会把汽车这样快速灵活运动的机器的外观做成高度左右对称的。但是如果你打开汽车的引擎盖,就会发现汽车的内部是非常不对称的(只是两侧的质量大体相当)。虽然把汽车的内部也做成左右对称的更利于车身质量的平均分配,但要在有限的空间内把那样复杂的内部结构做成对称的几乎是不可能的。和汽车相似,我们身体的内部也不是对称的。我们脊椎动物的心脏在身体的左侧,肝脏和胆囊在右侧。其实身体内部结构的不对称在动物界是非常普遍的现象,只是结构越复杂的动物内部不对称的现象也越显著。也就是说,在我们身体的内部左右轴也是一个极性轴。

还有一些动物的外观也是不对称的,在昆虫和线虫中都有这样的例子。当然最引人注目的还要数腹足类软体动物。软体动物门腹足纲的许多成员都长有螺旋形的壳,比如蜗牛和螺蛳等,它们的螺壳不关于任何平面对称。我们知道,螺壳有左旋和右旋之分。不过我们通常见到的螺壳多是右旋的,左旋螺壳不太容易见到。已知的70000种蜗牛中只有大约10%是左旋的。另外,左旋螺壳的比例在不同地区的差异也很大。据统计,土耳其的446种蜗牛中有27%是左旋的,欧洲中西部的330种蜗牛中有16%是左旋的,而美国落矶山以东地区的345种蜗牛全部是右旋的。所以,如果你生活在美国东部,你就不用费劲地去寻找左旋蜗牛了。

这里外观的不对称与上文所述的左右对称和运动的关系并不矛盾,因为这些外观不对称有的只是细微的差别——就像汽车的天线位于某一侧一样——并不会对运动构成实际的影响。而具有显著不对称体形的腹足动物又恰恰是行动比较迟缓的。

左右轴的极化给身体的结构增加了更多的信息,也给发育出了新的难题。上文中我们谈到了腹背轴的极化,而左右轴的极化似乎具有更高的“技术含量”,因为在腹背轴产生之前,胚胎是柱形对称的。如同一个只有口端-反口端轴的啤酒瓶,如果我们要在它的侧面贴一个标签并把这一面叫做背面,那么这个标签贴在侧面的任何一个方向都是一样的,也就是说具有随机性。可是左右轴的极化却不能是随机的,它的方向必须是固定的,比如心脏总是在左边,肝脏总是在右边。这些性状都是基因决定的。一些相关基因的突变会引起内脏器官分布的异常。据统计,每8000个存活的新生儿中就有一个患有内脏左右分布异常。这些发育异常大多伴有严重的生理缺陷,其中只有所有的内脏都长成镜像的一般才没有缺陷。这种完全镜像的个体大约20000个存活的新生儿中才有一个。人们估计实际上的比例或许还会高一些,因为这样的个体没有显著的缺陷,容易被忽视。

胚胎的左右不对称发育向来是一个引人入胜的谜题。如今,科学家们发现的与左右不对称发育相关的基因已经有几十个。其中,Nodal可能是近年来最抢眼的一个。Nodal属于转化生长因子-βTGF- β)家族,它对于左右不对称发育的作用已经在小鼠、鸡和爪蟾等脊椎动物中得到验证。在这些动物的胚胎中Nodal蛋白特异地在左侧表达并发挥作用,而敲除Nodal基因则会引起左右不对称发育的紊乱。此外,研究者们还发现了Nodal同源蛋白在原始的脊索动物海鞘以及棘皮动物海胆中的作用。由于棘皮动物和脊索动物同属于后口动物,人们自然会想知道原口动物中是否也有Nodal的同源基因。今年年初《自然》杂志上的一篇研究论文报道了Nodal同源蛋白在蜗牛左右不对称发育中的作用。加州大学伯克利一家实验室的科学家们选取了一种右旋的蜗牛和一种左旋的蜗牛进行研究,他们发现在右旋蜗牛胚胎中Nodal特异地在右侧表达,在左旋蜗牛胚胎中Nodal则左侧表达。这项有趣的研究把Nodal的历史至少推到了后口动物和原口动物分道扬镳之前。

然而,人们对发育中左右轴极化的研究还只是非常初步的。现在我们所知道的基因在胚胎左右两侧表达的差别必然是更早的差别引起的。这就像是一片片多米诺骨牌,每一片骨牌的运动都是由于前一片骨牌的碰撞。而第一片骨牌在哪里,人们还不得而知。从上文中的讨论我们知道,第一片骨牌不能是随机倒下的,否则就会有大约一半人的心脏长在右边。那么,我们的胚胎又是如何判断出哪边是左哪边是右的呢?要知道,左和右其实只是人们的约定俗成而已,它们之间几乎没有物理上的差别。虽然物理学中有宇称不守恒定律,但似乎并没有证据表明弱相互作用在生命活动中的贡献。或许,这个难题对于上帝的信徒来说是一个好消息,他们可以说这第一片骨牌是上帝之手推倒的,只有他老人家才有这个本事。不过,我们知道自然界中一切现象的原因都只能从自然界中寻找。

尽管,绝大多数物理定律经过镜像变换后仍然是成立的,但不对称的现象在生化反应中却是非常普遍的。如果物质的分子像我们的手那样不能和自己的镜像重合,我们就把它称为手性分子。手性分子都有两种镜像异构体,就像左手和右手的关系,而生化反应通常只“认识”其中的一种。比如供给我们能量的葡萄糖都是右手型(D-型)的,而合成蛋白质用的氨基酸(除了没有手性的甘氨酸)都是左手型(L-型)的。这似乎给生物体提供了一个区分左右的途径。当然,这并不是说生化反应不符合物理规律,原则上我们确实可以把生物体内的手性分子都同时翻一个个儿,而生命活动照样可以继续下去(目前的技术还无法做到)。然而,生物体并没有必要去关心物理规律的对称性,它们只要能在自己的体内区分左右就够了。这就好比假如你生活在中国或美国,你完全可以教自己的宝宝:“汽车有方向盘的一边就是左边”,虽然这种做法实际上不太“科学”,因为还有些国家汽车的方向盘是长在右边的。

我们可以设想,把一个L-丙氨酸分子按在身体的正中,让它的羧基指向口端的腹侧,甲基指向反口端的腹侧,那么它的氨基所指的就是背侧的左边,氢原子所指的就是背侧的右边。这种靠摆弄一个氨基酸分子来确定左右的方式毕竟有些匪夷所思,不过生物体内的大分子,比如蛋白质,核酸、多糖等也都是有手性的,而它们还可以构成更大的复合物,比如染色体,还有对细胞的形态和胞内物质运输起重要作用的细胞骨架等。假如通过它们来区分左右就会“现实”得多。当然,这个模型目前还只是个假说,此外也还有其它的一些模型,也都停留在假说的阶段。总之,到揭开左右不对称的谜底还有相当长的路要走。

你是不是也觉得左右对称和左右不对称的现象很神奇呢?

 

辐射对称

 

 

 

 

左右对称

 

 

 

 

原口动物

 

后口动物

 

 

 

 

 

左旋蜗牛和右旋蜗牛

 

 

 

 

 

 

主要参考文献:

 

Grande C, Patel NH. Nodal signalling is involved in left-right asymmetry in snails. Nature. 2009 Feb 19;457(7232):1007-11.

 

Mercola M, Levin M. Left-right asymmetry determination in vertebrates. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001;17:779-805.

 

Davidson EH, Peterson KJ, Cameron RA. Origin of bilaterian body plans: evolution of developmental regulatory mechanisms. Science. 1995 Nov 24;270(5240):1319-25.

 

Okumura T, Utsuno H, Kuroda J, Gittenberger E, Asami T, Matsuno K. The development and evolution of left-right asymmetry in invertebrates: lessons from Drosophila and snails. Dev Dyn. 2008 Dec;237(12):3497-515. Review.

 

Raya A, Izpisúa Belmonte JC. Insights into the establishment of left-right asymmetries in vertebrates. Birth Defects Res C Embryo Today. 2008 Jun;84(2):81-94. Review.

 



特仑苏牛奶致癌吗?[重新发布]

17 02 2009年

特仑苏牛奶致癌吗?
内含子(intron)

前段时间写过两篇质疑蒙牛特仑苏的文字,里面多少提到了一点IGF-1致癌的可能。后来听说网上有特仑苏致癌的传言,但我并没有关注。网上的传言向来很多,中肯的见解少有人听得进去,要引人注意就得胡编乱造、大言欺人。比如说“吃红薯对某些人群可能有一些保健作用”大概没什么人搭理,要说成“一天一个红薯保你一生不得癌症”才行。大约人们的脑子都比较累,也比较懒,常常习惯于选择省力的小儿思维。许多父母为了不让小孩乱啃东西通常不会讲出一套道理,而是简洁有力地说道“这个不许吃,吃了就死了”。所以不难想见,尽管我们在质疑特仑苏时动用了不少专业知识,得出的“造骨蛋白”对身体无益并可能有害的结论也还是比较严谨的,但最后还是难免要被讹传成大大有害。

因为觉得自己的观点已经表达清楚了,加以又没有时间,就不想针对传言再写些什么了。不过近日看到又有专家被惊动了,出来说话。那么我也再多说几句。

首先,我从来没说过特仑苏致癌,也没这么认为过,而且我也没在新语丝上看到过这样的文章。原因嘛,方舟子已经一再强调过了,就是蛋白质无法通过消化道吸收,IGF-1本身致不致癌都没关系。凭常识判断一下,如果IGF-1能通过胃肠道吸收,那么胰岛素依赖型的糖尿病人也就不用打针了,喝胰岛素牛奶就行了。当然,我不是说口服胰岛素一定做不出来,但这牛奶里要有这么高的技术含量,那多年从事口服胰岛素研究的专家就可以回家卖土豆了。再说了,如果IGF-1能吸收,那么牛奶中的很多牛蛋白也都能吸收了,不怕过敏啊?

也许有人还是不太放心:不是新生儿能吸收母乳中的抗体吗?万一我的消化道有点特异功能,吸收了IGF-1怎么办?那我就再跟您算算IGF-1的活性的帐。不管什么因子,如果没有生物学活性,也就是当饭吃了。我在以前的文字里已经说过,特仑苏里的IGF-1极其便宜,价格大概连实验用的IGF-1的万分之一都不到。这样的东西可能有很高的活性吗?特仑苏的专利从头到尾都只有IGF-1的质量和浓度,根本没提过活性。那样的实验只能放在专利里充数,要是当论文发表就只有丢人的份儿。我们都知道大多数溶液状态的蛋白都是不稳定的,除了极少数极其稳定的可以放在室温以外,一般都是低温保存,少数放在4度,更多的是-20度甚至-80度(酶和抗体通常加一半的甘油做保护剂)。这样小心的呵护还担心它们失活,要像牛奶那样在常温折腾还想让生长因子保持活性实在是奢望。其实我们担心畜禽水产中的激素指的都是小分子激素,比如糖皮质激素、性激素什么的,而不是生长激素或胰岛素这些蛋白类激素。也没有养殖场傻到要用蛋白类激素来喂牲畜的地步。换句话说,要是吃生长因子能促进生长,价格也不贵,那早就有人用它来喂猪喂牛了。

其次,“特仑苏的造骨蛋白OMP其实就是IGF-1”并不只是网络上流传的说法,而是蒙牛的专利上自己明明白白写着的。专家要发表意见,最好多了解一下情况。

第三,我们说人为地提高体内IGF-1的浓度可能会增加罹患癌症的风险,并不是说人体内的IGF-1本身是无益有害的,而是说不应该破坏内环境的平衡。而专家所说的“胰岛素生长因-1(IGF-I)在一般情况下对人体其实是有利”也是基于IGF-1的正常功能。但用上“有利”这个词容易被一些人误以为给人体补充IGF-1是有益的。我们不妨看看,甲状腺素能够促进代谢和生长发育,肾上腺素能使人兴奋、动员脂肪,性激素能促进性腺发育和第二性征形成,胰岛素能……也就是说所有的激素一般都是“有利”的,但我们应该给人们打激素吗?

第四,“但因为人体实验周期较动物实验周期长(需要1年),所以蒙牛迄今为止还没有
“造骨牛奶蛋白”对人体影响的相关报告”的说法让人有点晕。人体实验要是一年能做完恐怕不算周期长吧。再说目前只做了一个很粗糙的动物实验,其中没有任何涉及安全的内容,这距离做人体实验还差着十万八千里呢。但讽刺的是,蒙牛确实已经在拿人做实验了,喝特仑苏的的人们就是志愿者(当然奶钱还得自己出)。只不过这样的实验大概是出不了有意义的数据的。

PS.
在网上搜索一下,发现有不少特仑苏致癌的帖子。在某论坛上有人全篇转贴了我的一篇文字,并且另加了一个题目“特仑苏致癌,消费者命不久矣”,下面有人骂我是伊利的托儿。显然他并没有看到我同样质疑了伊利的“健骨蛋白”,要不应该骂我是光明或者三元的托儿了:)

(2007.6.28)

附:专家透露:蒙牛特仑苏OMP成分未经人体实验

 
近日,一则关于“蒙牛特仑苏致癌”的帖子在网络上流传,吸引了不少网友的关

注。5月29日,中国疾病预防控制中心、中国奶业协会召开会议,一些院士及科学家对

“牛奶致癌论”进行批驳。随后,有网友致电新民网,询问疾控中心及中国奶协此举是

否是在澄清“蒙牛特仑苏致癌说”。

为此,新民网6月18日连线了当日与会了中国农业大学食品学院南庆贤教授。南庆

贤表示,当日会议讨论的主题是基于国际营养学权威柯林*坎贝尔博士的一项研究,即

“牛奶是否致癌”议题。但南庆贤对新民网透露,蒙牛特仑苏中被指可能引起癌变的

OMP(“造骨牛奶蛋白”)是商家自起商品名,科学上并不存在OMP这种物质。南庆贤还

称,关于特仑苏牛奶对人体的影响,蒙牛迄今仅有动物实验,并没有人体实验。

关于网络上流传的“特仑苏牛奶成分‘造骨牛奶蛋白(OMP)’其实就是胰岛素生长

因-1(IGF-I)——二者氨基酸数目和分子量数值完全相同”的说法,南庆贤称自己手头

并没有详细的科学数据,所以暂时无法给出结论。但他告诉新民网,在科学上并不存在

OMP这种名称,“造骨牛奶蛋白”是商家自己起的名字。

对于网络上称“胰岛素生长因-1(IGF-I)对人体有害无益,甚至可能引发上皮细胞

癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌等多种癌症”的说法,南庆贤给出了不同的意

见。

他指出,根据目前的研究,胰岛素生长因-1(IGF-I)在一般情况下对人体其实是有

利,因为它可以增强骨密度,降低血糖。但如果剂量过大,也有可能有一些负面的影

响。

南庆贤告诉新民网,他曾经参加过蒙牛关于特仑苏产品的鉴定会。该鉴定会由北

京大学医学部牵头完成。从动物实验结果看,“造骨牛奶蛋白”可以增加大白鼠的骨

重量和骨密度。但因为人体实验周期较动物实验周期长(需要1年),所以蒙牛迄今为止

还没有
“造骨牛奶蛋白”对人体影响的相关报告。

新民网同时还尝试连线5月29日与会的中国疾病预防控制中心营养与
食品安全所荫
士安研究员,以及营养学领域权威专家、中国预防医科院前院长陈春明,但并未取得直

接联系。新民网随后给二人发去了采访提纲,但截至发稿时止,尚未收到回复。
(新民
网 赵欣宇)



造骨蛋白精?

22 11 2008年

   
      三聚氰胺给人们带来的伤痛还远远没有平复,蒙牛却又在若无其事地忽悠它所谓的“造骨蛋白”了。真是无耻者无敌。我不禁想问问:蒙牛拿什么让人们相信特仑苏牛奶里加的是“天然优质”的IGF-1,而不是“造骨蛋白精”呢?身上倘若还有几根硬骨头就不当干掺三聚氰胺这等谋财害命的事,莫非蒙牛的领导们自己从来都不喝特仑苏吗?

去年,北医免疫的一位王博士试图从特仑苏中提取IGF-1用于实验,从而上演了特仑苏式闹剧中最幽默的一幕。王博士据说是从新语丝的文章中得知了特仑苏含有IGF-1。但她读文章显然不够认真,不然她应该会看到特仑苏专利的链接,进而看到特仑苏的专利。因为按常理推想,即使她相信特仑苏中的IGF-1可以用于实验,也应当直接去蒙牛的供货商统圆公司那里购买“纯”的IGF-1,而不该费工费钱地去自己提取。如果她看得再仔细些,应该还能看到动物实验的部分。那么她甚至可以执着地跑到那个实验室,向有关人员咨询一下他们除了用牛奶喂大鼠以外有没有做过体外促进细胞生长的实验。

我很难想象这些帮助蒙牛编织造骨蛋白美景的科研人员将如何回答这个可笑的问题。

这个问题之所以可笑,是由于王博士作为专业人士而相信特仑苏能促进细胞生长的鬼话。可是对于特仑苏的消费者来说,这个问题却一点都不可笑,而且相当严肃。因为消费者既然花大价钱买特仑苏,那么前提就是他们如同王博士一样默认了特仑苏的效果。

因此,我建议消费者用这些看似可笑的傻问题认真地问一问蒙牛——

三聚氰胺事件曝光后,三鹿等厂商纷纷推卸说是奶农所为。那么蒙牛又是如何保证IGF-1的质量的呢?购自统圆公司的IGF-1有没有经过严格的分析鉴定?

不要跟我们说用的是凯氏定氮,这种方法放在这里不合适。至少你得跑一个SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳,看看分子量对不对;然后再用特异性的抗体做一个免疫杂交,说明它确实是IGF-1而不是分子量相似的其它蛋白。

这只是定性,接下来你要测它的含量和纯度。去国际知名的大公司(比如Merck)买一些IGF-1的“标准品”作为对照。然后做放免或酶免都可以。不过这是要吃到肚子里的东西,至少还应该做高效液相和质谱来进一步确定。

测定结果如果纯度太低,那就请告诉我们此外还有一些什么物质,有没有对人体有毒有害的成分。

似乎够麻烦的了。不过,不好意思,如果这IGF-1只是象酪蛋白那样的营养物质,做到这里就差不多了。但是既然强调它的生物学功能,就还要进一步测定它的生物学活性。把它加到培养基里,看看能不能促进体外培养的组织细胞生长,活性相当于“标准品”的百分之多少。别跟我们说,你们拿大鼠做过体内实验,除非你的“造骨蛋白”象Bt蛋白一样要经过胃肠道的消化才起作用。

这些要求并不是故意刁难。对食品和药品规范有些许了解的人都会知道这些要求不但必要,而且是相当简单粗糙的。但饶是如此,我还是敢把手按在《分子克隆》上断言,蒙牛的“造骨蛋白”一定通不过这些检测。原因非常简单:统圆公司决不会象王博士那么天真。如果他们的IGF-1有相当的活性,他们一定会将其分装成1毫克的小管子,然后按每管上千元的价格出售,而不会以每毫克几分钱不到的价格卖给蒙牛。

我动用这么多专业名词是为了使结论更有力。对此不感兴趣的消费者完全可以跳过去――你其实只需要想一个问题——

声名扫地的蒙牛在总蛋白这基本的成分上都要作奸掺假,它会在一种既没有质检压力,又无法验证效果的莫须有的成分上独独做得那么严格认真吗?

      退一万步说,即使“造骨蛋白”当真能促进骨骼生长还没有致癌等副作用,可是牛奶的质量得不到保证,那又有什么意义呢?就如同一座豆腐渣工程的房子,屋顶漏水,墙皮脱落,地板散发甲醛,只是在房子的中央安置了一个顶级的豪华马桶。难道让人整天抱着马桶睡觉,去做贵族的白日大梦吗?