为什么细菌很容易产生抗药性？
中国爆发的呼吸道传染病疫情，越来越引起世界各国、各地区的注意。台湾机场对来自大陆、香港、澳门的有流感症状的乘客进行检测，发现大部分是流感，一部分是新冠感染，还有腺病毒感染、鼻病毒感染（腺病毒、鼻病毒感染引起的是普通感冒的症状）。至今还没有发现一例支原体感染。但中国大陆有很多医院都认为支原体感染很严重，怀疑是支原体感染就开阿奇霉素。我以前谈到，在中国对阿奇霉素产生的抗药性已经非常严重了，90％以上的支原体感染对阿奇霉素都有了抗药性。
为什么细菌会对抗生素产生抗药性呢？比如阿奇霉素，我以前说过，它能杀死细菌、支原体是因为能够抑制细菌的蛋白质的合成。蛋白质是在核糖体合成的。核糖体里有特殊的核糖核酸rRNA。阿奇霉素跟rRNA结合后，核糖体就没法合成蛋白质了。但细菌会发生变异，如果合成rRNA的基因发生了突变，rRNA的形状就会发生改变，阿奇霉素没法跟它结合，就没法抑制细菌的蛋白质合成，阿奇霉素也就失效。
有一类用得最多的抗生素是针对细胞壁合成的，比如青霉素。合成细胞壁需要用到肽聚糖，而青霉素能够抑制肽聚糖合成，让细菌没法合成细胞壁。青霉素为什么能够抑制肽聚糖的合成呢？因为合成肽聚糖需要一种酶，这种酶合成肽聚糖的地方像一个窟窿，青霉素塞进去就没法合成肽聚糖了。但细菌会发生变异，有的细菌跟酶合成肽聚糖的地方形状发生了变化，青霉素塞不进去，就影响不到肽聚糖的合成，青霉素也就没用了。
还有的细菌之所以能够产生抗药性，不是通过改变靶点让抗生素结合不上去，而是直接用蛋白质把靶点结合的地方保护起来。比如有的细菌有特殊的蛋白，可以跟核糖体里的rRNA结合，把它保护起来，让抗生素没法跟rRNA结合，也就抑制不了蛋白质的合成。
还有的细菌采取的方式是改变细胞的通透性，不让抗生素进来，或者进来之后再把它弄出去。还有的细菌不是防卫，而是采取进攻的方式，直接消灭抗生素。有的是产生特殊的酶，把进入细菌的抗生素降解掉。还有的是对抗生素进行化学修饰，给它加上某种基团，比如加个磷酸或乙酰基团。最常见的就是加一个乙酰基团，即乙酰化。抗生素的化学结构发生了改变，也就起不到抑制细菌的作用了。
有的细菌干脆把代谢的途径给改了。比如磺胺类抗生素之所以能够杀细菌，是因为它能够抑制细菌合成叶酸，从而把细菌杀死。有的细菌干脆就不合成叶酸了，而是直接利用现成的叶酸，使磺胺类抗生素起不到作用。
细菌抵抗抗生素的方式、途径是非常多的，是很复杂的。细菌抵抗抗生素的武器，有的自然界早就有了。抗生素并不是人类发明的，而是别的生物发明的，最主要的就是霉菌。它们为了跟细菌对抗，产生抗生素杀细菌。而细菌为了避免被其他生物产生的抗生素杀死，就会有各种各样的方式来抵抗抗生素。这是一场“军备竞赛”，已经搞了几亿年、十几亿年了，细菌已经准备好了各种各样的武器来对抗抗生素。
现在使用的抗生素基本上都是人工合成的，有的可能是细菌从来就没有碰到过的作战方式。这也没有关系，因为细菌会发生变异，会针对新的抗生素产生新的变异进行抵抗。这就出现了一个问题：细菌抵抗抗生素的新的变异是怎么来的？理论上有两种可能。一种可能是因为细菌遇到了抗生素，受刺激后产生了新的变异来抵抗，也就是后天获得的。这种方式被叫做“拉马克式”。另外一种方式是“达尔文式”。在细菌随机产生的各种各样变异中，有一种变异刚好能抵抗抗生素。在没有抗生素的时候，这种变异不具有生存优势，甚至可能有生存劣势，竞争不过正常的细菌，产生出来很快就消亡了。但在遇到抗生素的时候，没有抵抗力的细菌都被杀光了，而这种有抵抗力的变异细菌活下来了，而且越来越多。也就是经历了一个自然选择的过程。自然选择是达尔文提出来的，所以这种方式就被称为“达尔文式”。
能抵抗抗生素的新变异，究竟是达尔文式还是拉马克式产生的呢？分子生物学有一个著名的实验证明了这一点。这个实验是卢里亚和德布里克做的，他们因为做这个实验后来获得了诺贝尔奖。他们通过一个很简单的实验证明了达尔文是对的，细菌的抗性是通过自然选择产生的。由于随机出现的基因突变碰巧能够对付抗生素，这个突变有了生存优势后就传下去了。
除了往下传的方式，细菌还有一种横向传播的方式。一旦一个细菌对抗生素有了抗性，那么这个新的突变就可以通过有性繁殖传给别的细菌。大家可能觉得奇怪，怎么细菌也有有性繁殖？有的。细菌里除了基因组，还在一种特殊的结构“质粒”里有比较少的基因，而细菌彼此之间可以交换质粒。如果质粒上有能够抵抗抗生素的基因，就可以横向传给很多细菌。这就是为什么细菌一旦出现了抗性，就可以很快地传播开去。
细菌对抗生素的抗药性必然会产生。不管抗生素有多新，使用一段时间之后总会有抗药性的细菌出现，只是早晚的问题。所以，我们必须不停地研发新的抗生素，这也是在跟细菌进行军备竞赛。如果我们使用抗生素更慎重一些，细菌产生抗药性的时间就可以延缓一些，让新的抗生素使用的时间更长一些。
细菌抗药性问题现在之所以越来越严重，最主要的原因就是抗生素的滥用太严重了。这个问题在发展中国家，特别是中国、印度这些国家，非常严重。在中国，本不应该用抗生素的，医生乱开抗生素。像呼吸道传染病，很多是病毒引起的流感或普通感冒，本来都不应该用抗生素，因为抗生素只能抵抗细菌，抗不了病毒。但是去中国的医院治流感、普通感冒，医生往往都要开抗生素。如果告诉他们，这是病毒感染，抗生素起不了作用，他们会振振有词地说：用抗生素是为了预防并发细菌感染。其实，抗生素是预防不了并发细菌感染的，滥用它只会加速细菌抗药性的产生。也有的感染是细菌感染，抗生素是有效的，但在很多场合，即使被细菌感染，也没有必要用抗生素。如果没什么症状或症状很轻，比如大部分的支原体感染，就根本用不着抗生素。但在中国，只要怀疑是支原体感染，就上阿奇霉素，这样也很容易产生细菌抗药性。
还有一个很严重的问题，抗生素在畜牧业的滥用也非常严重。畜牧业养殖环境非常糟糕、非常拥挤，为了防止禽畜得病，就大量滥用抗生素来做所谓的预防。鸡、鸭、猪、牛身上很容易携带具有抗药性的细菌，而这些细菌有可能传到人身上。比如动物排泄的粪便里含有抗药性的细菌，污染了水源、农作物，被人吃进去了。又比如动物的肉也可能污染了抗药性的细菌，烹饪的时候没处理好也有可能被人吃下去，有抗药性的细菌也就传到人的身上了。
怎样减少抗生素的使用，尽量避免让细菌产生抗药性，这是非常艰巨的任务。
2023.12.03录制
2023.12.21整理